Beschreibung der Studie

BRCA1 und BRCA2 sind umgangssprachlich als sogenannte „Brustkrebsgene“ bekannt und gehören zu DNA-Reparaturgenen. Wenn diese Gene eine Mutation aufweisen, haben Frauen gegenüber der Normalbevölkerung ein deutlich erhöhtes Risiko in ihrem Leben an Brustkrebs oder Eierstockkrebs zu erkranken. In ca. 90% haben Frauen mit einer BRCA1 oder BRCA2 Mutation diese ererbt („Keimbahnmutation“); nur etwa 10% der Mutationen werden nicht vererbt - sind also erworben („somatische Mutation“). BRCA1 oder BRCA2 Mutationen können auch das Risiko erhöhen an anderen Krebsformen zu erkranken, wie etwa dem Prostatakrebs. Im Falle des Prostatakrebses wird eine BRCA1/2-Mutation in nur ungefähr 50% der Fälle vererbt, in der anderen Hälfte der Patienten ist die Mutation ausschließlich im Tumor nachweisbar. Bei Patienten mit Prostatakrebs und einer nachgewiesenen Mutation in BRCA1 oder BRCA2 zeigt sich die Krebserkrankung im Vergleich zu Patienten ohne Mutation im klinischen Verlauf aggressiver mit einer schlechteren Differenzierung der Krebszellen. Häufiger hat der Krebs bei Patienten mit dieser Mutation bereits bei Diagnosestellung gestreut. Neben BRCA1/2 gibt es eine Reihe weiterer DNA-Reparaturgene, bei denen vereinzelt Mutationen im Prostatakarzinom nachgewiesen werden konnten. Diese klinischen und experimentellen Daten deuten darauf hin, dass Prostatakrebs keine einheitliche Krebserkrankung ist. In der anerkannten Standardtherapie wird jedoch mangels klinischer Erkenntnisse bislang kein Unterschied aufgrund des Mutationsstatus gemacht. Folgende Fragen wollen wir mit dieser prospektiven Studie klären: 1. Wie hoch ist der Anteil an Patienten mit somatischen (=nicht ererbten) Mutationen in 37 ausgewählten DNA Reparaturgenen unter den Hochrisiko-Prostatakarzinompatienten zum Zeitpunkt der Diagnosestellung? Welche Gene sind dabei betroffen? 2. Wie sprechen die Patienten mit somatischen Mutationen in DNA-Reparaturgenen auf eine Hormontherapie der ersten und zweiten Generation sowie auf Chemotherapie, Strahlentherapie bzw. individuelle Therapie im Vergleich zu nicht-mutierten Patienten an? 3. Kommt es zu Veränderungen im somatischen Mutationsspektrum von DNA-Reparaturgenen im Verlauf der Therapie? Um diese Fragen zu klären wird von Ihnen bereits vorhandenes Tumorgewebe (aus einer Biopsie oder Prostatektomie) auf Mutationen in festgelegten DNA-Reparaturgenen getestet. Um zu prüfen ob sich der Mutationsstatus der Tumorerkrankung im Verlauf der medikamentösen Therapie verändert, werden bei Erstvorstellung und bei Progress (Verschlechterung) der Erkrankung jeweils 10 ml Blut und eine Urinprobe abgenommen. Diese Untersuchung hat keinen Einfluss auf ihre Therapie. Die Therapie Ihrer Erkrankung muss nicht zwangsläufig durch uns durchgeführt werden. Sie können weiterhin heimatnah durch ihren Urologen bzw. Onkologen therapiert werden. Allerdings müssen Sie sich fest alle 3 Monate in unserer uroonkologischen Ambulanz (NCT) für ein Arztgespräch, klinische Untersuchung und routinemäßige Blutentnahme inkl. PSA-Wert vorstellen. Darüber hinaus hat die Teilnahme an der Studie keine Auswirkungen auf Ihre Lebensführung.

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Studiendetails

Studienziel Progressionsfreies Überleben
Status Teilnahme möglich
Zahl teilnehmender Patienten 500
Stationärer Aufenthalt Keiner
Finanzierungsquelle Universitätsklinikum Heidelberg Nationales Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) Medizinische Onkologie und Urologische Klinik

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Teilnahme­voraussetzungen

Einschlusskriterien

  • Histologischer Subtyp: Adenokarzinom der Prostata ohne neuroendokrinen Anteil
  • Erkrankungsalter bei Erstdiagnose ≤50 Jahre und/oder
  • M1 (primär metastasiert; jeder Gleason, jedes T, jedes N) und/oder
  • Gleason Score 9 oder 10 (jedes T, jedes M) und/oder
  • Gleason Score 8 in Kombination mit ≥pT3a oder N1 oder PSA ≥20 ng/ml und/oder
  • Frühes Rezidiv bzw. Persistenz nach lokaler Therapie (radikale Prostatektomie oder Radiotherapie des Prostatakarzinoms) innerhalb ≤12 Monate mit rascher PSA-Verdopplungszeit von ≤3 Monate und/oder
  • Frühe Entwicklung eines kastrationsresistenten Prostatakarzinoms unter Erstlinien-ADT bzw. unter Kombination von Docetaxel und ADT (≤12 Monate)
  • Keine Kontraindikation gegen die Gabe der zugelassenen Therapien
  • ECOG: 0-1
  • Vorhandensein von Tumormaterial, welches qualitativ für eine DNASequenzierung verwendet werden kann
  • Lückenlose klinische Dokumentation (PSA bei Diagnose, Histologie, Gleason Score, TNM-Stadium, Therapieverlauf, PSA-Verlauf, wenn durchgeführt: Befunde aller bildgebenden Maßnahmen seit Diagnosestellung)

Ausschlusskriterien

  • Vorbestehende psychische Erkrankungen
  • Weitere aktive maligne Erkrankungen
  • Nicht voll geschäfts- und einwilligungsfähige Patienten
  • Patienten, die eine systemische Chemotherapie grundsätzlich ablehnen

Adressen und Kontakt

Medizinische Onkologie (NCT), Urologie, Pathologie, Nuklearmedizin, Radioonkologie, Heidelberg

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Häufig gestellte Fragen

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Hintergrund: Mutationen in DNA-Reparaturgenen wie BRCA1 und BRCA2 spielen eine wichtige Rolle bei der Entstehung und Entwicklung des Prostatakarzinoms. Patienten mit einer Keimbahnmutation in BRCA1 oder BRCA2 erkranken im jüngeren Alter am Prostatakarzinom, sie haben einen aggressiveren klinischen Verlauf und folglich ein schlechteres Überleben verglichen mit nicht-mutierten Patienten. DNA-Sequenzierungsanalysen konnten zeigen, dass Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (mCRPC) in ca. einem Viertel bzw. bis zu einem Drittel eine Mutation in einem DNA-Reparaturgen aufweisen. Der derzeitige klinische Standard beinhaltet keine Testung von Tumorproben auf Mutationen in DNA-Reparaturgenen. Liegt ein metastasiertes Prostatakarzinom vor, wird eine nach Leitlinie-orientierte Systemtherapie eingeleitet. In der Regel ist die erste Therapie eine Androgendeprivationstherapie (ADT). Falls sich jedoch bei Diagnosestellung eine signifikante Metastasenlast zeigt, wird nach aktueller Studienlage eine frühe Kombination mit ADT und einer Chemotherapie mit Docetaxel empfohlen. Bei nachgewiesenem Krankheitsprogress wird die Therapie in der zweiten Linie auf antiandrogene Therapien der 2. Generation wie Abiraterone und Enzalutamid gewechselt. Im Anschluss daran können andere Substanzen eingesetzt werden oder aber eine Reexposition versucht werden; klare Empfehlungen existieren hierzu nicht. Ziele der Studie: Hauptziel dieser Studie ist es festzustellen, ob Mutationen in DNA-Reparaturgenen bei Patienten mit Hochrisikoprostatakarzinom im kastrationssensiblen oder kastrationsresistenten Stadium einen Einfluss auf das Therapieansprechen ausüben. Weiterhin soll untersucht werden, ob sich das Mutationsprofil der DNA-Reparaturgene im sequenziellen Therapieverlauf verändert, um ggf. Aussagen über erworbene Resistenzmechanismen treffen zu können. Diese Studie soll einen Grundstein legen für eine verbesserte Patientenstratifizerung und personalisierte Therapie beim metastasierten Hochrisiko-Prostatakarzinom. Durchführung: Alle Patienten mit einem diagnostizierten Hochrisiko-Prostatakarzinom, die sich an der Uniklinik Heidelberg in der Urologischen Universitätsklinik oder am NCT Heidelberg vorstellen, sollen zur Studienteilnahme eingeladen werden. Die Diagnosestellung erfolgt durch die histologische Sicherung durch eine Biopsie des Primärtumors oder einer Metastase. Für die Gensequenzierung von DNA-Reparaturgenen können sowohl das Paraffin-eingebettete Biopsiegewebe der Primärdiagnostik als auch, wenn vorhanden, das Prostatektomiepräparat verwendet werden. Zudem können dem Patienten 10 ml Blut und eine Urinprobe für die Analyse von zirkulierender Tumor-DNA (ct-DNA) bei Erstvorstellung und jeweils bei Erkrankungsprogression abgenommen werden. Nicht unmittelbar für die Beantwortung der Fragestellung benötigtes Tumormaterial sowie Blut- und Urinproben werden in der NCT-Gewebebank standardmäßig asserviert. Die Ergebnisse der Gensequenzierung des Tumormaterials auf somatische Mutationen von DNA-Reparaturgenen werden dem Patienten auf Wunsch mitgeteilt und je nach Befund wird eine humangenetische Beratung in unserem Hause empfohlen. Alle Patienten erhalten stadienadaptiert eine Leitlinien-gerechte Therapie. Der Krankheits- und Therapieverlauf wird im Rahmen eines geregelten Flollow-up durch die Studienzentrale dokumentiert.

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