Beschreibung der Studie

Wissenschaftliche Studien im Allgemeinen sind notwendig, um eine Verbesserung unseres Verständnisses über die Krankheitsentstehung und die Diagnosestellung zu erlangen, sowie auf Basis dessen die Neuentwicklung von verbesserten Behandlungsansätzen zu erzielen. In Deutschland erkranken jährlich etwa 6500 Menschen an Schilddrüsenkrebs (Stand 2012). Es gibt verschiedene Schilddrüsenkrebs-Typen, die von unterschiedlichen Zellen der Schilddrüse ausgehen. Das papilläre Karzinom ist der häufigste bösartige Schilddrüsentumor, gefolgt vom follikulären Karzinom. Beide zusammen werden auch als differenzierte Schilddrüsentumore bezeichnet. Die Heilungsaussichten sind bei einem rechtzeitig erkannten differenzierten Schilddrüsentumor im Allgemeinen gut. Über 90 % der lokalisierten differenzierten Schilddrüsenkarzinome werden in Kombination mit der Radiojodtherapie kurativ operiert. Selbst bei fernmetastasierten differenzierten Schilddrüsenkarzinomen kann durch eine Radiojodtherapie bei guter Jodaufnahme eine Vollremission und eine 10-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit von 90 % erreicht werden. Ohne oder bei ungenügender Radiojodaufnahme liegt diese Wahrscheinlichkeit nur bei 10 %. Die Therapiemöglichkeiten für das radiojodnegative Schilddrüsenkarzinom wurden in den letzten Jahren verbessert, jedoch herrscht nach wie vor Bedarf an individualisierten und schonenden Therapieoptionen. Bösartige Tumore sind bei verschiedenen Patienten sehr unterschiedlich und können vielfältige Genmutationen (plötzlich auftretende Änderungen der Erbinformation im Zellkern) aufweisen, was eine standardisierte Tumorbehandlung mitunter erschwert. Um Genmutationen besser untersuchen zu können und eine Aussage über die Wirksamkeit verschiedener Medikamente in dem individuellen Fall besser vorhersagen zu können, wurden in der Vergangenheit Tumormodelle aus von Patienten gewonnenen Zellen entwickelt. Bisher wurden bereits zahlreiche Tumore von Patienten mit z. B. Lungen- oder Darmkrebs näher analysiert, was in einer Verbesserung der Therapieoptionen resultierte. Im Vergleich dazu ist die Forschung an Schilddrüsentumoren jedoch noch unzureichend. Das primäre Ziel der hier beschriebenen Studie ist der Aufbau von zwei- und dreidimensionalen Tumormodellen aus menschlichen Zellen. Dazu werden Patienten mit differenzierten Schilddrüsenkarzinomen bzw. mit klinisch hochgradigem Verdacht auf ein differenziertes Schilddrüsenkarzinom während einer geplanten Operation Gewebeproben entnommen. Ein Teil der Gewebeprobe wird in einer speziellen Nährlösung in Kultur genommen, aufgezogen und näher untersucht. Anhand der Tumormodelle soll die Wirkungsweise verschiedener Pharmaka bzw. deren Einfluss auf die Zellteilung & –vitalität und Regulation der Natrium-Jod-Symporter-Expression und –Funktion von differenzierten Schilddrüsenkarzinomen untersucht werden. Die hierbei gewonnenen Ergebnisse sollen mit dem klinischen Verlauf sowie mit den molekularpathologischen Eigenschaften der Tumore und den histologischen Befunden korreliert werden.

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Studiendetails

Studienziel Primäres Ziel des Forschungsprojekts ist, die Isolierung von Primärzellen aus operativ entnommenem karzinogenem Schilddrüsengewebe bzw. Metastasen zum Aufbau Patienten-abgeleiteter 2D/3D-Tumor-Modellen in-vitro. Das besondere Interesse liegt hier hauptsächlich, aber nicht ausschließlich auf fortgeschrittenen bzw. bekannt nicht oder nur ungenügend RI-speichernden Tumoren. Das Resektionsmaterial wird während einer klinisch indizierten elektiven Operation gewonnen (z. B. Schilddrüsen- oder Tumorresektion oder histologische Verifizierung einer Metastasierung).
Status Teilnahme möglich
Zahl teilnehmender Patienten 80
Stationärer Aufenthalt Keiner
Finanzierungsquelle Universitätsklinikum Magdeburg A.ö.R. Universitätsklinik für Radiologie und Nuklearmedizin Bereich Nuklearmedizin

Kostet die Teilnahme Geld?

Alle während der Studie durchgeführten Behandlungen und Untersuchungen sind für Sie kostenfrei.

Teilnahme­voraussetzungen

Einschlusskriterien

  • Männer und Frauen (keine spezifische Geschlechterverteilung geplant)
  • Alter: ≥ 18 / < 80 Jahre
  • Einwilligungsfähigkeit
  • Elektiver klinisch indizierter operativer Eingriff
  • Diagnose eines differenzierten Schilddrüsenkarzinoms bzw. klinisch hochgradiger V.a. differenziertes Schilddrüsenkarzinom
  • Unterschriebene Einwilligungserklärung

Ausschlusskriterien

  • Bekannte HIV, HBV oder HCV Infektion

Adressen und Kontakt

Universitätsklinikum Magdeburg A.ö.R. Universitätsklinik für Radiologie und Nuklearmedizin Bereich Nuklearmedizin, Magdeburg

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Häufig gestellte Fragen

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An Schilddrüsenkrebs erkranken in Deutschland jährlich etwa 6500 Menschen (Stand 2012) [Robert Koch-Institut 2015]. Differenzierte Schilddrüsenkarzinome repräsentieren die häufigste Form der Schilddrüsenkarzinome (95 %) [Willhauck et al. 2011]. Sie werden (vereinfacht) in papilläre (PTC), follikuläre (FTC) und wenig differenzierte Schilddrüsenkarzinome (PDTC) gegliedert. Histologisch werden sie von den selteneren undifferenzierten (anaplastischen) Karzinomen sowie von den medullären Karzinomen unterschieden [Ceresini et al. 2012]. Über 90 % der differenzierten Schilddrüsenkarzinome sind (Radio-)Jod-speichernde Karzinome und können durch eine Schilddrüsenentfernung (Thyreoidektomie), oft kombiniert mit einer Radiojod- (RI) Therapie, erfolgreich behandelt werden [Paschke et al. 2015]. Bei der RI-Therapie wird den Patienten radioaktives Jod-131 verabreicht, welches postoperativ verbliebenes Schilddrüsengewebe beseitigt und mit dem auch verbliebene Tumormanifestationen behandelt und mit einer hohen Sensitivität und Spezifität detektiert werden können. Selbst bei fernmetastasierten differenzierten Schilddrüsenkarzinomen kann bei einer guten Jodaufnahme eine Vollremission und eine 10-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit von 90 % erreicht werden. Bei Verlust der RI-Speicherfähigkeit bzw. bei ungenügender RI-Speicherung der Tumormanifestationen sind die Therapieeffekte, die mit RI zu erreichen sind (deutlich) limitiert und die 10-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit sinkt (bei eindeutig RI-negativen Tumoren) auf 10 % [Paschke et al. 2015]. Dies wird im Verlauf der Erkrankung bei ca. zwei Drittel der Patienten mit Fernmetastasen beobachtet [Durante et al. 2006]. Das wachsende Verständnis um die komplexe Pathogenese bzw. die zugrunde liegenden intrazellulären Signalwege in malignen und normalen Zellen ermöglicht eine fortschreitende Aufschlüsselung tumorauslösender Ereignisse und die Identifizierung molekularer Targets. Einer der zentralen Signalwege ist der RAS-RAF-MEK-ERK-Signalweg [Wang et al. 2007]. Die Aktivierung dieses Signalwegs führt zu Zellwachstum und -proliferation. Differenzierte Schilddrüsenkarzinome haben häufig genetische Veränderungen in den Signalkinasen (u. a. Punktmutationen in BRAF und RAS, RET/PTC Translokation), welche zu einer konstitutiven Aktivierung der Downstream-Signalkaskade und somit zur Tumorigenese führen [Fallahi et al. 2015, Nikiforov 2008, Ricarte-Filho et al. 2009]. Zusätzlich wurde ein Einfluss dieser Mutationen auf den Verlust der RI-Aufnahmefähigkeit beschrieben [Liu et al. 2007, Yang et al. 2014]. Interessanterweise treten die Mutationen selten gleichzeitig auf, was eine standardisierte Tumorbehandlung zusätzlich erschwert [Fassnacht et al. 2009]. Tyrosinkinaseinhibitoren wie die Multikinaseinhibitoren Sorafenib und Levantinib greifen direkt in diesen Signalweg ein und hemmen mehrere Kinasen. Durch die Anwendung dieser Substanzen konnte eine deutliche Verlängerung des progressionsfreien, nicht aber des Gesamtüberlebens erzielt werden. Gleichzeitig verursachen die Medikamente oft belastende, seltener auch schwere Nebenwirkungen, welche häufig die Lebensqualität der Patienten erheblich einschränken [Brose et al. 2014, Paschke et al. 2015, Schlumberger et al 2015]. Eine Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses muss deshalb stets für jeden Patienten individuell durchgeführt werden und alternative Therapiemaßnahmen (z. B. chirurgische oder strahlentherapeutische) im Vorhinein ausgeschlossen werden [Kreissl et al. 2015]. Ein weiterer vielversprechender, bislang jedoch wenig erfolgreicher Therapieansatz ist die Reinduktion der RI-Speicherung durch Steigerung der Natrium-Iodid-Symporter (NIS) Expressionsrate, auch Redifferenzierung genannt (z. B. mit Dabrafenib und Selumetinib). In klinischen Studien konnten diese Substanzen in einem Teil der Patienten eine Jodavidität wiederherstellen und eine Teilremission der Tumore bewirken [Ho et al. 2013, Rothenberg et al. 2015]. Allgemein ist festzustellen, dass sich die Therapiemöglichkeiten für RI-refraktäre Schilddrüsenkarzinome in den letzten Jahren verbessert haben, jedoch dringend weiterer Bedarf an individualisierten und schonenden Therapieoptionen besteht. Das prognostische Ziel ist die Entwicklung neuer Wirkstoffe bzw. der zielgerichtete Einsatz vorhandener Wirkstoffe für eine personalisierte Tumortherapie unter Berücksichtigung der individuellen Tumorheterogenitäten. Neue Substanzen, Medikamente und Medizinprodukte (z. B. Implantate) müssen, bevor sie auf den Markt kommen, auf ihre Unbedenklichkeit für den Menschen getestet werden. Dazu werden üblicherweise Tierversuche durchgeführt. Tierversuche sind jedoch nicht nur ethisch umstritten: aufgrund der Biodiversität von Menschen und Tieren sind die aus Tierversuchen ermittelten Untersuchungsergebnisse oft nicht auf den Menschen übertragbar [van der Worp et al. 2010]. Mit Alternativmethoden zu Tierversuchen ist es möglich, unnötige Tierversuche zu vermeiden. Eine solche Alternativmethode ist die Herstellung von Zellkulturen aus menschlichen Zellen und die künstliche Herstellung menschlicher Gewebe (Tissue Engineering). Diese können als Untersuchungsmodelle für die biomedizinischen Untersuchungen anstatt der Tierversuche verwendet werden. Je nach Bedarf werden die Zell- und Gewebemodelle als gesunde oder als kranke Kulturen (z. B. Krebsgewebe) aufgebaut [Amelian et al. 2017, Carvalho et al. 2017]. Zum Aufbau dieser Kulturen werden menschliche Zellen aus Gewebeproben benötigt. In diesem Forschungsprojekt sollen Primärzellen aus differenzierten Schilddrüsenkarzinomen und Metastasen entnommen und zum Aufbau von 2D/3D-Zell- und Gewebekulturen genutzt werden. Dazu werden Patienten mit differenzierten Schilddrüsenkarzinomen bzw. mit klinisch hochgradigem Verdacht auf ein differenziertes Schilddrüsenkarzinom während einer geplanten Operation Gewebeproben entnommen. Ein Teil der Gewebeprobe wird in einer speziellen Nährlösung in Kultur genommen, aufgezogen und näher untersucht. Anhand der Tumormodelle soll die Wirkungsweise verschiedener Pharmaka bzw. deren Einfluss auf die Zellteilung & –vitalität und Regulation der Natrium-Jod-Symporter-Expression und –Funktion von differenzierten Schilddrüsenkarzinomen untersucht werden. Die hierbei gewonnenen Ergebnisse sollen mit dem klinischen Verlauf sowie mit den molekularpathologischen Eigenschaften der Tumore und den histologischen Befunden korreliert werden. Der Nutzen der Studie besteht in der Gewinnung neuer wissenschaftlicher Erkenntnisse über molekularbiologische Grundlagen der Entstehung und Therapierbarkeit von Schilddrüsenkarzinomen und daraus angestrebten Möglichkeiten der individualisierten Therapieverbesserung für zukünftige Patienten.

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