Beschreibung der Studie

Für den Verlauf von Infektionskrankheiten sowie den Heilungsprozess nach Verletzungen oder Operationen ist eine ordnungsgemäße Funktion des Immunsystems unerlässlich. Untersuchungen haben gezeigt, dass die Effektivität des Immunsystems im Verlauf dieser Erkrankungen individuell stark variieren kann. Die Ursache dafür, die das Zusammenspiel vieler Blutzellarten, Hormone und Botenstoffe umfasst, ist bisher nicht hinreichend erforscht. Im Rahmen dieser Studie wird Blut von gesunden Probanden, von Patienten vor, während und nach großen operativen Eingriffen sowie an schwerer Blutvergiftung (Sepsis) und/ oder Lungenversagen erkrankter Patienten hinsichtlich immunologischen Eigenschaften im Zeitverlauf verglichen. Die im Rahmen der Studie gewonnenen Daten und Erkenntnisse sollen ein besseres Verständnis der Immunreaktion ermöglichen. Was wird gemacht? Für die geplanten Analysen wird frisches Vollblut benötigt. Bei operativen Patienten werden in regelmäßigen Abständen Blutproben benötigt. Die Abnahme erfolgt im Rahmen der Narkoseeinleitung und darauffolgend in Abständen von ca. 48 Stunden während des Krankenhausaufenthaltes. Bei freiwilligen gesunden Vergleichsprobanden findet eine einmalige venöse Blutentnahme im Rahmen von anderen Blutuntersuchungen oder Blutspenden statt. Die Analysen beziehen sich auf Blutimmunzellen und Blutplättchen, die Typisierung von Eiweißen auf deren Zelloberfläche und die Interaktion zwischen den Immunzellen. Es wird keine Erbsubstanz untersucht, es können keine Krankheiten entdeckt werden und die Untersuchungsergebnisse werden ausschließlich zu Forschungszwecken genutzt. Was haben zukünftige Patienten von der Studie? Sie selbst haben als teilnehmende(r) Patient(in) weder Nutzen noch Risiko. Alle in die Studie eingeschlossenen Patienten erhalten die bestmögliche, den aktuellen Behandlungsleitlinien entsprechende Therapie ihrer jeweiligen Erkrankung. Sollten die gewonnenen Daten dies ermöglichen, könnten zukünftige Patienten von einer verbesserten und individualisierten Therapie profitieren.

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Studiendetails

Studienziel Die Patienten werden über den angegeben Zeitraum oder bis zu ihrem Versterben verfolgt. Immunphänotypische Marker werden mit dem Eintreten und / oder der Schwere der Sepsis und dem Überleben einer Sepsis korreliert.
Status Teilnahme möglich
Zahl teilnehmender Patienten 50
Stationärer Aufenthalt Keiner
Finanzierungsquelle Klinik für Anästhesie und Intensivmedizin Universitätsklinikum Essen

Kostet die Teilnahme Geld?

Alle während der Studie durchgeführten Behandlungen und Untersuchungen sind für Sie kostenfrei.

Teilnahme­voraussetzungen

Einschlusskriterien

  • Sepsis
  • Kardiochirurgische Operation (ACVB, Klappenersatz)
  • Abdominalchirurgischer Eingriff (Leber-, Pankreas-, oder Darmchirurgie)
  • Gesunde Kontrolle

Ausschlusskriterien

  • Alter <18 Jahre, Immunsuppression, sonstige Immundefizienz

Adressen und Kontakt

Klinik für Anästhesiologie und Intensivmedizin, Essen

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Häufig gestellte Fragen

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a. Zusammenfassende Darstellung Die vorliegende Studie befasst sich mit Verlauf und möglichen Ursachen der inadäquaten Immunfunktion („Immunparalyse“) im Rahmen von Entzündung, Operation, Herzlungenmaschine, Lungenversagen und septischen Krankheitsbildern, welche mutmaßlich einen Anteil an der Spätletalität dieser Krankheitsbilder hat. Hierzu werden Leukozyten aus Patientenblut in verschiedenen Stadien der Erkrankung phänotypisch und funktionell in vitro untersucht. b. Stand der Forschung Viele Patienten mit Inflammation und Sepsis durchlaufen mutmaßlich zwei „immunologische“ Phasen, die initiale „Hyperinflammationsphase“ (SIRS) und eine zweite chronische Entzündungsphase, die durch eine verstärkte Anfälligkeit für Infektionen sowie langanhaltende Morbidität oder Tod gekennzeichnet ist. Diese zweite Phase wird auch als „Immunparalyse“ bezeichnet und ist im Vergleich zur hyperinflammatorischen Phase wenig untersucht. Ausmaß und Dauer dieser zweiten Phase führen vermutlich zu einer erhöhten Letalität der Patienten. Selbst Sepsispatienten, die dank erfolgreicher intensivmedizinischer Therapie länger überleben (28 Tage), neigen häufig zu Rückfällen und spätem Versterben (Hotchkiss et al., Volk et al., Schefold et al.). Die Entwicklung spezifischer und individualisierter Therapien gegen eine solche Immuninkompetenz und „chronische Inflammation“ setzt die Kenntnis entsprechender immunologischer Mechanismen sowie deren frühzeitige Erkennung durch Messungen und Quantifizierung voraus. Derartige diagnostische Marker sind bisher jedoch nicht bekannt. c. Ziele der Untersuchung Wichtigstes Ziel dieser Studie ist es also, Immunphänomene im Zeitverlauf zu verstehen sowie potentiell diagnostisch und prognostisch relevante Marker zu identifizieren, u.a. um den aktuellen individuellen Immunstatus eines Patienten zu erfassen. Hierzu sollen im Zeitverlauf Patienten mit a) weitgehend standardisiertem, primär abakteriellen inflammatorischen Insult (Operationen mit Herz-Lungenmaschine, große Operationen mit Baucheröffnung), b) respiratorischem Versagen aufgrund Pneumonie und ARDS sowie c) Sepsis und septischem Schock aufgrund bestimmter Kriterien identifiziert und im Hinblick auf funktionelle und phänotypische Unterschiede zu Kontrollen, nämlich nichtseptischen Patienten sowie gesunden Probanden ähnlichen Alters analysiert werden. Insbesondere die Untersuchung des adaptiven Immunsystems ist hier also von besonderer Bedeutung. Diese Ziele können nur erreicht werden, wenn es gelingt, Population „immunparalysierter“ Patienten zu erkennen und von immunkompetenten Patienten zu unterscheiden, und setzt deren phänotypische und funktionelle Charakterisierung voraus. Unsere Strategie sieht vor, im Zeitverlauf immunologische Phänomene bei Patienten nach den o.g. großen Eingriffen (Herz- und große Bauchoperationen) und im Vergleich zu deren individuellen Ausgangswerten sowie zu gesunden Kontrollen zu messen. Desweiteren sollen aus den genannten Kohorten mit Pneumonie/ ARDS sowie Sepsis bestimmte Patienten durch in vitro Messungen an Blutzellen sowie Plasmabestandteilen „selektioniert“ werden und diese dann im Fall von Hinweisen auf Immuninkompetenz anhand zunächst rückgestellter Blutproben detaillierter untersucht werden. Die „Selektion“ der vorgenannten Intensivpatienten mit Pneumonie/ ARDS sowie Sepsis basiert auf einer reduzierten Anzahl von MHC Klasse II Molekülen auf deren Monozyten (HLA-DR Quantifizierung) und supprimierter TNF- und IL-6 Produktion nach LPS Stimulation von Monozyten (Döcke et al.). Die Herunterregulation von HLA-DR auf CD14+ Monozyten über mindestens zwei Tage weist nämlich auf eine Immunsuppression hin mit erhöhter Anfälligkeit für Sekundärinfektionen. Diese Vorselektionsmethode wurde bereits als Grundlage einer klinischen Studie verwendet, in welcher ein positiver Einfluss einer Therapie mit GM CSF auf den Verlauf der Sepsis beschrieben wurde (Meisel et al.). Zum anderen wollen wir uns auf eigene Untersuchungen stützen, wonach mutmaßlich immunparalysierte Patienten eine erhöhte Konzentration an mitochondrialer DNA (mtDNA) und löslichem IL-2Ralpha im Plasma aufweisen (Schäfer et al.). d. Studiendesign Es handelt sich um eine prospektive Studie. e. Einschluss- bzw. Ausschlusskriterien In die Studie eingeschlossen werden volljährige Patienten (Alter 18 Jahre und höher) mit einer aktuellen Kriterien entsprechenden septischen Erkrankung mit einem Anstieg des Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) Score um ≥2 Punkte. Im Vordergrund stehen hierbei Patienten mit Sepsis und/ oder akutem respiratorischen Versagen (Pneumonie und/ oder ARDS). Ebenfalls im Zeitverlauf untersucht werden Patienten mit standardisiertem inflammatorischen Insult primär nichtinfektiöser Genese, welche sich einer kardiochirurgischen Operation mit Herz Lungenmaschine oder einer größeren Operation und Laparotomie unterziehen. Weitere Subkohorten zur Kontrolle umfassen gesunde Probanden ähnlichen Alters und Geschlechts sowie Patienten, die sich kleineren Operationen unterziehen, bei denen ebenso Untersuchung des Blutes erfolgen. Die Verweigerung der Studienteilnahme durch einwilligungsfähige Patienten/Probanden ist ein Ausschlusskriterium, ebenso die Einnahme jedweder die Immunfunktion potentiell beeinträchtigender Medikamente (Zytostatika und Immunsuppressiva, Zustand nach Transplantation, chronische Kortikoid-Therapie) und hämatologische Erkrankungen. f. Studiendurchführung Bei nicht einwilligungsfähigen Patienten (Pneumonie/ ARDS und septische Patienten auf der Intensivstation) erfolgt die Untersuchung an Restblut aus Routinediagnostik (15 ml) innerhalb von 24 Stunden nach Aufnahme sowie nach 3, 6, 10, 14, 18, 21, 25 und 30 Tagen, sofern die Patienten nicht zuvor entlassen werden oder versterben. Ein Teil der Blutmenge wird zurückgestellt. Bei aufklärungs- und einwilligungsfähigen Patienten (operative Patienten) werden 15 ml Vollblut jeweils präoperativ (vor Narkoseeinleitung über einliegende Kanülen), am ersten postoperativen Tag sowie nach 3, 6, 10, 14, 18, 21, 25 und 30 Tagen entnommen, sofern die Patienten nicht zuvor versterben oder in externe Krankenhäuser verlegt werden oder keine liegenden Gefäßkatheter mehr benötigen. Ein Teil der Blutmenge wird rückgestellt. Bei einwilligungsfähigen Gesunden erfolgt eine einmalige Entnahme von 7,5 ml Vollblut im Rahmen einer anderen Blutabnahme oder Blutspende. Es werden folgende Laboranalysen sequenziell in vitro durchgeführt. -Suche nach immunsupprimierte Patienten möglicherweise charakterisierende lösliche Mediatoren im Plasma (qualitativer Nachweis im Durchflusszytometer mit Hilfe von bead-gekoppelten ELISA Antikörpern (LegendPlex, Firma Biolegend) -Suche nach Oberflächenmolekülen (LegendScreen, Firma BioLegend) mit Hilfe eines Durchflusszytometers -Versuch des Nachweises von LPS in Erythrozyten- und / oder Leukozytenzellmembranen - Zellspezifische Analyse von Vollblut und / oder einzelner Zellpopulationen (T-Zellen, B-Zellen, Monozyten, Granulozyten, Thrombozyten) durch RNA und Proteinanalysen (Gene Array, Proteomics, Reaktion auf definierte bakterielle, virale sowie Pilzantigene in vitro) -T-Zellen: Antigenspezifische und -unspezifische Aktivierung. Nachweis der T-Zellrezeptordiversität durch Sequenzierung des T-Zellrezeptors (TCR); Proliferation bzw. Deletion; Sekretion von Zytokinen (IL-2, IFNγ, IL-10 etc.); Nachweis der Expression und intrazellulären Verteilung von Transkriptionsfaktoren (NFATc1, NFATc2, NfκB, IκB etc., Reaktion auf definierte bakterielle, virale sowie Pilzantigene in vitro) -Funktioneller Nachweis löslicher Zytokine im ELISA und des intrazellulären Kalziumeinstroms im Durchflusszytometer - Analyse der Thrombozytenfunktion und -Marker zwecks Bestimmung des Aktivierungsstatus -Veränderungen von pH und zellulärem Sauerstoffverbrauch als Folge eines veränderten Metabolismus, zytoplasmatische Glykolyse und oxidative Phosphorylierung in der mitochondrialen Atmungskette (Seahorse Apparatur) -Redoxpotential im Plasma (Glutathion, Gesamt-Redoxpotential) - Zelluläre Analysen aus routinemäßig gewonnener bronchioalveolärer Lavage g. Fallzahlabschätzung Aufgrund des offenen, investigativen Charakters dieser Studie und in der Literatur weitgehend fehlenden Voruntersuchungen kann eine notwendige Fallzahl nicht im Vorhinein bestimmt werden. Es sollen aber möglichst N=100 Patienten (N=50 mit Pneumonie / ARDS, N=50 mit Sepsis mit einer signifikanten Herunterregulation der HLA-DR Expression untersucht werden. Im Hinblick auf Patienten, die mit Hilfe der Herz-Lungenmaschine operiert werden sollen 100 Patienten untersucht werden. Im Hinblick auf Patienten, die sich großen Operationen mit Laparotomie unterziehen, sollen ebenfalls 100 Patienten untersucht werden. Im Hinblick auf gesunde Kontrollpatienten sollen 40 Patienten untersucht werden. h. Rekrutierung Die Rekrutierung der Patienten mit Pneumonie / ARDS sowie Sepsis findet auf der anästhesiologischen Intensivstation IT-2 sowie ggf. auf anderen Intensivstationen des Universitätsklinikums Essen statt. Operative Patienten werden in der Klinik für Thorax- und kardiovaskulärer Chirurgie sowie im Wesentlichen in Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie rekrutiert. j. Untersuchung an minderjährigen Patienten und Probanden Minderjährige Probanden (Alter unter 18 Jahre) werden nicht in die Studie eingeschlossen. 6. Datenerfassung und Datenschutz Alle im Rahmen der Studie erhobene Daten werden auf Fragebögen und/ oder elektronischen Datenträgern aufgezeichnet und ohne Namensnennung ausgewertet. Bei denjenigen Patienten oder Probanden, die im Voraus in die Teilnahme an der Studie einwilligen, werden alle Blutproben und die daraus generierten Daten pseudonymisiert ausgewertet. Die medizinischen Daten aus der Untersuchung der Blutproben als personenbezogene Daten sind ausschließlich autorisierten Mitarbeitern der Klinik (Dr. med. Alexander Geis, Dr. med. Alexandra Bick, Dr. rer. nat. Andreas Limmer, Prof. Dr. med. Jürgen Peters) zugänglich, um die ordnungsgemäße Durchführung der Studie zu überprüfen. Die persönlichen Daten und Analyseergebnisse der zum Zeitpunkt des Studieneinschlusses nicht einwilligungsfähigen Intensivpatienten werden anonymisiert aufgezeichnet und archiviert. Eine spätere Zuordnung oder personenbezogene Löschung von Daten ist daher nicht möglich. Literatur 1. Döcke WD, Randow F, Syrbe U, Krausch D, Asadullah K, Reinke P, Volk HD, Kox W. Monocyte deactivation in septic patients: restoration by IFN-gamma treatment. Nat Med. 1997; 3:678-81 2. Hotchkiss RS, Coopersmith CM, McDunn JE, Ferguson TA. The sepsis seesaw: tilting toward immunosuppression. Nat Med. 2009; 15:496-7 3. Meisel C, Schefold JC, Pschowski R, Baumann T, Hetzger K, Gregor J, Weber Carstens S, Hasper D, Keh D, Zuckermann H, Reinke P, Volk HD. Granulocyte macrophage colony-stimulating factor to reverse sepsis-associated immunosuppression. Am J Respir Crit Care Med. 2009; 180:640-8 4. Schäfer ST, Franken L, Adamzik M, Schumak B, Scherag A, Engler A, Schönborn N, Walden J, Koch S, Baba HA, Steinmann J, Westendorf AM, Fandrey J, Bieber T, Kurts C, Frede S, Peters J, Limmer A. Mitochondrial DNA: An Endogenous Trigger for Immune Paralysis. Anesthesiology. 2016; 124:923-33 5. Schefold JC, Hasper D, Reinke P, Monneret G, Volk HD. Consider delayed immunosuppression into the concept of sepsis. Crit Care Med. 2008; 36:3118 6. Volk HD, Reinke P. To be, or not to be immunocompetent. Crit Care. 2013; 17:185

Quelle

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