Beschreibung der Studie

Hintergrund Die Ursachen für die Ausbildung einer Pseudarthrose (ausbleibende Knochenbruchheilung) sind vielfältig und häufig nicht bekannt. Aktuell gibt es zunehmend Hinweise, dass bei Pseudarthrosen wesentlich häufiger Infekte vorliegen als bisher angenommen (sog. „Low-Grade-Infekte“). Eine zuverlässige Diagnose von Low-Grade-Infekten ist zum gegenwärtigen Zeitpunkt nicht möglich. Trotz eines vorliegenden Infekts können in bis zu 30% der Fälle die Bakterien nicht nachgewiesen werden. Durch die Fähigkeit der Bakterien, sich in Biofilmen zu schützen, sind diese durch die herkömmlichen diagnostischen Verfahren (Standardkulturen) meist nicht nachweisbar. Eine korrekte Diagnosestellung mit Erregeridentifikation ist jedoch Voraussetzung für eine adäquate Therapie. Im Falle eines nicht identifizierten Erregers kann es zu einer erheblichen Verlängerung der Behandlung kommen. Daher ist eine weitere Verbesserung der diagnostischen Methoden notwendig. Gegenwärtig erfährt insbesondere die Aufbereitung von explantierten Implantaten zur mikrobiologischen Untersuchung mit dem Verfahren der Sonication zunehmende Beachtung. Hierbei werden die zu untersuchenden Proben in einem Ultraschallbad mit niederfrequentem Ultraschall behandelt, so dass die Bakterien aus ihren Biofilmen abgelöst werden, ohne hierbei zerstört zu werden. Anschließend erfolgt eine Analyse der Sonicationsflüssigkeit. Die Nachweisbarkeit soll hierbei besser sein als bei den herkömmlichen Verfahren. Bei der Identifikation von Infekt-Pseudarthrosen bzw. Low-Grade-Infekten hat die Sonication bisher keinen Stellenwert. Eine systematische Untersuchung der Methodik fehlt. Ziel Bevor die Sonication als klinisches Routineverfahren eingesetzt werden kann, ist eine systematische Untersuchung des Verfahrens erforderlich. Teilvorhaben 1: Systematische Untersuchung der Sonication unter Labor-Bedingungen (experimentell mit Testkörpern): Sterilisierte Testkörper werden mit definierten Bakterien-Konzentrationen kontaminiert, standardisiert bebrütet und anschließend sonifiziert. Es werden 10 Kontaminationsreihen (á 10 Testkörper) mit abnehmender Bakterienzahl durchgeführt. Neben dem gängigen Verfahren der Sonication wird zusätzlich die filtrationsbasierte Sonication angewendet, bei der die Sonicationsflüssigkeit vorab filtriert wird. Teilvorhaben 2: Anwendung der Sonication zur Diagnostik von Infekt-Pseudarthrosen Im Rahmen der – unabhängig von der Studie – geplanten Operation wird das entfernte Osteosynthesematerial ebenso wie das entfernte Pseudarthrosengewebe mittels Sonication, Anreicherung in Blutkulturflaschen nach Gewebehomogenisierung und klassischer Kulturverfahren (Standarduntersuchung) im Labor untersucht. Zusätzlich erfolgt eine histologische Untersuchung des Pseudarthrosengewebes (Standarduntersuchung). Als Kontrollgruppe dienen elektive Materialentfernungen nach regelrechtem Heilverlauf. Die Ergebnisse aller Untersuchungen werden miteinander verglichen, um so das beste Verfahren zur Diagnostik von Infekt-Pseudarthrosen/ Low-Grade-Infekten zu ermitteln.

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Studiendetails

Studienziel Teilvorhaben 1: Deskriptive Bestimmung von Sensibilität und Spezifität, 95%-Konfidenzintervall Teilvorhaben 2: Nachweis der Überlegenheit der (filtrationsbasierten) Sonication gegenüber den klassischen Kulturverfahren beim Nachweis von Low-Grade-Infekten
Status Teilnahme möglich
Zahl teilnehmender Patienten 200
Stationärer Aufenthalt Keiner
Studientyp Interventionell
Finanzierungsquelle Deutsche Gesetzliche Unfallversicherung – DGUVForschungsförderung

Kostet die Teilnahme Geld?

Alle während der Studie durchgeführten Behandlungen und Untersuchungen sind für Sie kostenfrei.

Teilnahme­voraussetzungen

Einschlusskriterien

  • Teilvorhaben 2:
  • ausbleibende Frakturheilung mind. 6 Monate nach Trauma (Studiengruppe) bzw. regelrechter Heilverlauf nach Fraktur der unteren Extremität (Kontrollgruppe)
  • unabhängig von der Studie geplante Revision (Studiengruppe) bzw. unabhängig von der Studie geplante Materialentfernung (Kontrollgruppe)
  • schriftliches Einverständnis

Ausschlusskriterien

  • Teilvorhaben 2:
  • bekannte Osteomyelitis oder Infektvorgeschichte (z.B. bereits erfolgte
  • Fistelbildung, freiliegendes Osteosynthesematerial
  • Schwangerschaft
  • Maligne Erkrankung
  • Chronisch entzündliche Erkrankungen anderer Genese (z.B. M.
  • Crohn, Colitis ulcerosa)
  • Immunsuppressive Therapie (MTX, Cortison, HIV-Medikation)
  • i.v.-Drogenabusus
  • Teilnahme an einer anderen Studie

Adressen und Kontakt

Klinik für Unfallchirurgie und Orthopädie, BG Klinikum Duisburg, Duisburg

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Klinik für Orthopädie und Unfallchirurgie, Klinikum Köln-Merheim, Lehrstuhl der Universität Witten/ Herdecke, Köln

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Häufig gestellte Fragen

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Implantat-assoziierte Infekte und Infekt-Pseudarthrosen sind ein relevantes medizinisches und – aufgrund ihres häufigen Auftretens – auch ökonomisches Problem. Während Frühinfekte in der Regel mit eindeutigen Infekt-typischen Symptomen und Erhöhung der laborchemischen Entzündungsparameter einhergehen und damit sicher diagnostizierbar sind, werden Spätinfekte häufig durch wenig virulente Keime verursacht und verlaufen klinisch und laborchemisch diskret oder inapparent („Low-Grade-Infekte“). Einziges „Symptom“ kann die Ausbildung einer Pseudarthrose sein. Die erfolgreiche Therapie von Pseudarthrosen basiert auf drei Pfeilern: - sichere Diagnose des Vorliegens einer Pseudarthrose - sichere (idealerweise präoperative) Unterscheidung zwischen septischer und aseptischer Pseudarthrose - sichere Erregeridentifikation im Falle einer septischen Pseudarthrose Eine zuverlässige Diagnose von Low-Grade-Infekten ist zum gegenwärtigen Zeitpunkt nicht möglich. Als diagnostischer Goldstandard für Osteomyelitiden gilt nach wie vor der Erregernachweis aus Gewebeproben und/oder eine positive Histologie. Die zur Verfügung stehenden diagnostischen Verfahren, bzw. die Art und Weise der Probengewinnung, sind durch eine in der klinischen Praxis geringe Standardisierung und durch eine geringe Sensitivität gekennzeichnet. Falsch-negative Ergebnisse nach Probenentnahme werden in bis zu 30% der Fälle beschrieben. Ein wichtiger Grund hierfür ist, dass die Erreger sich hauptsächlich in sog. Biofilmen geschützt an der Implantatoberfläche befinden. Dementsprechend wurden mit verschiedenen Untersuchungstechniken Infektpseudarthrosen-Raten zwischen 0 und 88% publiziert. Neuere molekularbiologische Verfahren sind bisher nicht validiert, in der Durchführung jedoch komplex und teuer. Neben der chirurgischen Therapie sind die Erregeridentifikation und resistenzgerechte antibiotische Behandlung Voraussetzung für eine erfolgreiche Therapie. Im Falle eines nicht identifizierten Erregers kann es zu einer erheblichen Verlängerung des Heilverfahrens kommen durch eine insuffiziente antibiotische Therapie mit Erregerpersistenz, Resistenzbildung und erneut ausbleibender Frakturheilung und hat somit auch eine ökonomische Bedeutung für den jeweiligen Kostenträger. Gegenwärtig erfährt insbesondere die Aufbereitung von explantierten Implantaten zur mikrobiologischen Untersuchung mit dem Verfahren der Sonication zunehmende Beachtung. Hierbei werden die zu untersuchenden Proben in einem Ultraschallbad mit niederfrequentem Ultraschall behandelt, so dass die Bakterien aus ihren Biofilmen abgelöst werden, ohne hierbei zerstört oder devitalisiert zu werden. Anschließend erfolgt eine Analyse der Sonicationsflüssigkeit durch Ausstreichen einer definierten Flüssigkeitsmenge auf einer Agarplatte. Die Sensitivität soll hierbei, insbesondere bei Biofilm-bildenden Erregern und Mischinfektionen, besser sein als bei den herkömmlichen Verfahren. Derzeit wird das Sonicationsverfahren überwiegend in der Endoprothetik (Wechsel von Endoprothesen) zur Diagnostik von Endoprotheseninfekten angewendet. Bei der Identifikation von Infekt-Pseudarthrosen bzw. Implantat-assoziierten Infekten hat die Sonication bisher keinen Stellenwert. Eine systematische Untersuchung der Methodik fehlt. Um die Sonication als klinisches Routineverfahren zur Diagnostik von Low-Grade-Infekten zu etablieren, ist es erforderlich, das Verfahren sowohl hinsichtlich seiner qualitativen als auch seiner quantitativen Leistungsfähigkeit systematisch zu untersuchen. Die quantitative Leistungsfähigkeit wird hierbei in einem experimentellen Setting untersucht (Teil I). Die qualitative Leistungsfähigkeit wird in einem klinischen Setting untersucht (Teil II). Quantitative Untersuchung der Sonication in einem kontrolliert experimentellen Setting Basierend auf der vorliegenden Evidenz werden folgende Hypothesen aufgestellt: Hypothese I Die Sonication ist ein quantitativ valides Verfahren zur Bestimmung der Keimlast. Hypothese II Die filtrationsunterstützte Sonication ist dem herkömmlichen Sonications-Verfahren hinsichtlich der quantitativen Aussage überlegen. Die quantitative Untersuchung der Sonication (Hypothesen I und II) erfolgt experimentell mit Testkörpern. Hierzu werden systematisierte Messreihen durchgeführt, bei denen Art und Menge der Kontamination sowie die Fläche, die kontaminiert wird, normiert sind. Bei der Durchführung werden Titanprüfkörper mit einer Bakteriensuspension (Referenzstamm Staphlococcus epidermidis, DSM Nr. 3269) definierter Konzentration (im Rahmen einer Verdünnungsreihe: 100 – 109) und Menge (bis max. 500 µl) beimpft. Die Prüfkörper werden im Anschluss bis zur Antrocknung der Suspension inkubiert (ca. 2h). In dieser Zeit kommt es zur Adhäsion der Bakterien an den Prüfkörper (unreifer Biofilm). Die Prüfkörper werden im Weiteren sonifiziert und die Keimbelastung pro Prüfkörper mittels Direktplattierung und Membranfiltration bestimmt. Aus beiden Verfahren erfolgt eine Quantifizierung (CFU colony forming untis pro ml Sonikat und pro Prüfkörper). Die entstehenden Kurven der Ausgangs- und Endkonzentrationen können für die Verfahren verglichen werden. Es werden 10 Kontaminationsreihen (a 10 Testkörpern je Sonicationsverfahren, Kontaminationsreihe 10 = steril) durchgeführt. Neben der Bestimmung von Sensitivität und Spezifität erfolgt so die quantitative Messung. Anhand der quantitativen Ergebnisse wird eine ROC-Kurve erstellt. Neben dem gängigen Verfahren der Sonication, bei dem eine definierte Menge der Sonicationsflüssigkeit auf einer Agarplatte ausgestrichen wird, wird zusätzlich die filtrationsunterstützte Sonication angewendet, bei der die Sonicationsflüssigkeit vorab filtriert wird. Als Kontrollgruppe wird je Kontaminationsreihe ein Testkörper in klassischer Art und Weise auf einem Nährboden ausgestrichen. Durch die quantitative systematische Untersuchung der Sonication soll ein wesentlicher Beitrag zur Einschätzung des klinischen Stellenwerts dieses Verfahrens für die Diagnostik von Osteosynthesematerial-assoziierten Infekten und Infektpseudarthrosen geleistet werden. Qualitative Untersuchung der Sonication in einem klinischen Setting: Anwendung der Sonication zur Diagnostik von Infektpseudarthrosen Hypothese III Die Sonication ist den klassischen Kulturverfahren zum Nachweis von Low-Grade-Infekten bei Pseudarthrosen hinsichtlich Sensitivität und Spezifität überlegen. Dies gilt insbesondere für Biofilm-bildende Bakterien. Hypothese IV Die Sonication ist den anderen diagnostischen Verfahren nicht unterlegen. Zur Anwendung der Sonication in der Diagnostik von Low-Grade-Infekten bei Frakturheilungsstörungen wird das im Rahmen der – unabhängig von der Studie – geplanten Revision an der unteren Extremität (n=100; Studiengruppe) entfernte Osteosynthesematerial ebenso wie das resezierte Pseudarthrosengewebe zu gleichen Teilen mittels Sonication, Anreicherung in Blutkulturflaschen nach Gewebehomogenisierung und klassischer Kulturverfahren untersucht. Zusätzlich erfolgt eine histologische Untersuchung des Pseudarthrosengewebes. Eine Sonication des Weichteilgewebes erfolgt nicht, da bisher keine ausreichenden Erfahrungen/ keine Standardisierung für dieses Verfahren vorliegen. Als Kontrollgruppe dienen elektive Materialentfernungen nach regelrechtem Heilverlauf (n=100; Kontrollgruppe). Durch den Vergleich der Sonication sowohl mit den herkömmlichen kulturellen Verfahren als auch mittels Anreicherung in Blutkulturflaschen kann das sensitivste Verfahren zur Diagnostik von Low-Grade-Infekten bei Pseudarthrosen ermittelt werden. Ziel ist, einen Low-Grade-Infekt möglichst früh und sicher zu diagnostizieren und den jeweiligen Erreger zu identifizieren, um eine entsprechend gezielte Therapie durchführen zu können. Durch die frühzeitige korrekte Diagnosestellung kann ein Undertreatment verhindert werden.

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