Beschreibung der Studie

Hintergrund der Studie: Reanimationsereignisse, auch Herz-Lungen-Wiederbelebung genannt, sind Ereignisse, bei denen aufgrund eines Atem- und/oder Kreislaufstillstandes Wiederbelebungsmaßnahmen durchgeführt werden. Bei Kindern treten Reanimationsereignisse glücklicherweise sehr selten auf. Bei Kindern mit Herzerkrankungen ist das Risiko jedoch höher- vor allem im direkt postoperativen Verlauf nach Herzoperationen. Dies betrifft vor allem die ersten Stunden bis Tage nach einer Herzoperation. Bei lang andauernden Reanimationen kann es zu einem Sauerstoffmangel kommen, welcher bei einem Teil der Patienten zu Folgeschädigungen des zentralen Nervensystems (Gehirn und Rückenmark) führen kann. Ein Reanimationsereignis kann also die Voraussetzungen, mit denen die Kinder ihre weitere körperliche und geistige Entwicklung bestreiten, erschweren. Es gibt jedoch kaum empirische Studien zu diesem Thema. Ein wichtiger Indikator für die Schädigungen im Gehirn sind bestimmte Blutwerte, sogenannte Biomarker: Das Enzym „NSE“ und das Protein „S100b“ geben Hinweise auf Schädigungen des zentralen Nervensystems und werden bislang vor allem in der Erwachsenen-Medizin zur Vorhersage von neurologischen Einschränkungen verwendet. Die Proteine GFAP, NF-L und das Enzym UCH-L1 sind weniger gebräuchlich, aber ebenso vielversprechend, um die weitere Entwicklung vorherzusagen. Diese Biomarker sind bei Kindern nach Reanimation ebenfalls weitgehend unerforscht. Zweck der Studie: Mit dieser Studie wollen wir herausfinden, ob und in welchem Maße Kinder, bei denen ein Reanimationsereignis aufgetreten ist, in ihrer weiteren Entwicklung beeinträchtigt sind. Zum Entlassungszeitpunkt werden die Kinder mit einfachen Untersuchungsverfahren auf neurologische Schädigungen hin untersucht („Pediatric Cerebral Performance Category“, kurz „PCPC“ oder „Pediatric Stroke Outcome Measure – Short Neuro Exam“, kurz „PSOM-SNE“). Im weiteren Verlauf verwenden wir altersentsprechende neuropsychologische Testverfahren zur globalen Einschätzung der kognitiven, motorischen und sprachlichen Entwicklung: • den „Bayley III Test“ für das Alter von 0-3,5 Jahren • den „Wechsler Preschool and Primary Scale of Intelligence 3d Edition“ (WPPSI-III) für das Alter von 3,5-7 Jahren • den „Wechsler Intelligence Scale for Children - 4th Edition“ (WISC-IV) für das Alter von 7-16 Jahren Mit diesen Tests messen wir zu unterschiedlichen Zeitpunkten den Entwicklungsstand, insbesondere die motorischen und kognitiven Fähigkeiten von Kindern nach Reanimation. Diese Ergebnisse werden dann mit den verschiedenen analysierten Blutwerten verglichen, um herauszufinden ob und wie gut sich die spätere Entwicklung durch diese Blutwerte vorhersagen lässt. Die Erkenntnisse, die wir anhand der Studie gewinnen, sind wichtig für die Weiterentwicklung der medizinischen Betreuung der Kinder einerseits, aber auch für Entwicklungsförderung andererseits. Studienteilnehmer: Für die Teilnahme an unserer Studie kommen Familien mit Kindern und Jugendlichen bis zu einem Alter von 16 Jahren in Frage, die aufgrund eines Herzkreislaufstillstandes reanimiert wurden und sich nach einem Reanimationsereignis in ärztlicher Behandlung am Deutschen Herzzentrum Berlin (DHZB) befanden. Durchführung: Nach Reanimationsereignissen werden in unserer Klinik standardmäßig die Blutwerte NSE und S100 zu 4 verschiedenen Zeitpunkten bestimmt: direkt nach dem Reanimationsereignis, sowie nach 24, 48 und 72h danach. Für die weiteren Laborwerte, die im Rahmen dieser Studie untersucht werden sollen, wird zu den gleichen 4 Zeitpunkten jeweils eine kleine Blutprobe entnommen. Nach der Entlassung aus dem Krankenhaus werden wir bei den teilnehmenden Patienten Entwicklungstests durchführen: einmal 6 Monate nach Reanimationsereignis, sowie 12, 24 und 36 Monate nach Reanimationsereignis. Außerdem werden wir die Eltern bitten, einige Fragebögen auszufüllen (demographische Angaben von Mutter und Vater und allgemeinen Angaben über das Kind). Ziel der Studie: Wir wollen eine Antwort auf die folgenden Fragen finden: • Welchen Vorhersagewert haben die Biomarker NSE, S100b, GFAP, NF-L und UCH-L1 für die Entwicklung der Kinder? • Wie verändern sich nach Reanimationsereignissen bestehende eventuelle kognitive, motorische oder sprachliche Einschränkungen über einen Zeitraum von 3 Jahren? • Welche Faktoren begünstigen diese Entwicklung und welche Risikofaktoren gibt es? Hypothesen: Wie erwarten, dass es große Unterschiede zwischen den Kindern gibt hinsichtlich der kognitiven, motorischen und sprachlichen Entwicklung. Wir erwarten, dass diese Unterschiede insbesondere abhängig sind von medizinischen Faktoren, wie der Art der Herzerkrankung oder der Dauer der Reanimation. Wir erwarten außerdem, dass die Blutwerte NSE, S100b, GFAP, NF-L und UCH-L1 mit den kognitiven, motorischen und sprachlichen Fähigkeiten von Kindern nach Reanimationsereignissen zusammenhängen und dass die Vorhersagekraft der oben genannten Blutwerte bezüglich der weiteren Entwicklung besser ist als die der bisher verwendeten Kriterien. Wir erwarten außerdem, dass sich bestimmte Grenzwerte für jeden dieser Blutwerte definieren lassen, die zwischen Kindern, mit stärkeren Einschränkungen und solchen ohne oder nur mit geringen Einschränkungen unterscheiden kann.

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Studiendetails

Studienziel Die motorische, kognitive und sprachliche Entwicklung gemessen anhand der Bayley III Skala, der WPPSI-III bzw. WISC-IV 6, 12, 24, 36 Monate nach Reanimationsereignis im Kindesalter
Status Teilnahme möglich
Studienphase 3
Zahl teilnehmender Patienten 100
Stationärer Aufenthalt Keiner
Finanzierungsquelle Fördergemeinschaft Deutsche Kinderherzzentren e.V.

Kostet die Teilnahme Geld?

Alle während der Studie durchgeführten Behandlungen und Untersuchungen sind für Sie kostenfrei.

Teilnahme­voraussetzungen

Einschlusskriterien

  • Reanimationsereignis mit ≥5min Herzdruckmassage
  • rztliche Behandlung im DHZB nach Reanimationsereignis
  • Vorliegen einer Einwilligung der Eltern / gesetzlichen Vertreter der Patienten
  • Mindestens 1 Elternteil Deutschsprachig

Ausschlusskriterien

  • Fehlende Einverständniserklärung der Eltern / gesetzlichen Vertreter der Patienten
  • Vorbestehende, nicht differenziert diagnostizierte neurokognitive Defizite
  • Bekannte oder vermutete genetische Retardierungssyndrome
  • Bekannte/r Drogen-/Alkoholmissbrauch/-abhängigkeit der Mutter während der Schwangerschaft

Adressen und Kontakt

Deutsches Herzzentrum Berlin, Berlin

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Häufig gestellte Fragen

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Theorie: Bei Kindern mit Herzerkrankungen treten Reanimationsereignisse, vor allem im direkt postoperativen Verlauf nach Herzoperationen häufiger auf als bei Patienten anderer pädiatrischer Subdisziplinen. Hypoxische Hirnschädigungen zählen zu den schwerwiegendsten Komplikationen nach kardiopulmonalen Reanimationsereignissen. Soweit aus den verfügbaren Daten zu Reanimationen im Krankenhaus abgeleitet werden kann, versterben bei einer Mortalität von nach wie vor um 40-60% etwa 10-20% der primär erfolgreich reanimierten pädiatrischen Patienten aufgrund neurologischer Komplikationen. Neurologische Folgeschäden bei Überlebenden sind je nach Ätiologie des Reanimationsereignisses und Reanimationsort in 10-50% zu erwarten. Es gibt bis jetzt kaum Studien, die die längerfristige Entwicklung von Kindern nach Reanimationsereignissen erforschen. Daher möchten wir die motorische, kognitive und sprachliche Entwicklung von reanimierten Kindern mit altersentsprechenden Testverfahren zu mehreren Zeitpunkten nach Reanimationsereignis untersuchen. Bei erwachsenen Patienten wird seit längerer Zeit neben etablierten klinischen und elektro-physiologischen Untersuchungen sowie Bildgebungsverfahren die Bestimmung von Serum-Biomarkern zur Abschätzung der neurologischen Prognose nach kardiopulmonaler Reanimation verwendet (Leitlinie ERC 2015). Für Kinder nach Reanimationsereignis ist die Datenlage zur Verwendung von Biomarkern für zerebrale Schädigung sehr eingeschränkt, weshalb bislang weder verlässliche Referenzwerte noch allgemein akzeptierte Richtwerte für pädiatrische Populationen existieren, die auf eine ungünstige neurologische Prognose schließen lassen. Zu den etablierten Biomarkern zählen die Neuronen-spezifische Enolase (NSE) sowie Protein S100b, welche beide im Rahmen von neurologischen Schädigungen erhöhte Werte im Serum aufweisen. Diese Biomarker werden routinemäßig an unserer Klinik erhoben. Neben diesen etablierten Biomarkern existieren noch weitere, bis zum jetzigen Zeitpunkt weitaus weniger gut untersuchte Biomarker, die im Rahmen neurologischer Schädigungen im Blut laborchemisch nachgewiesen werden können und sich daher möglicherweise zur Vorhersage des neurologischen Status nach Reanimation eignen. Hierzu zählen unter anderem GFAP (glial fibrillary acidic protein), NF-L (neurofilament, light chain) und UCH-L1 (Ubiquitin Carboxy-terminal Hydrolase L1). Diese sollen im Rahmen der Studie zusätzlich erhoben werden. Die folgenden Prädiktoren werden hinsichtlich des Entwicklungsstand zu den verschiedenen Messzeitpunkten, sowie hinsichtlich des Entwicklungsverlaufes über Messzeitpunkte hinweg, untersucht: Medizinische Prädiktoren: • Die Biomarker für zerebrale Schädigung Marker NSE, S100b, GFAP, NF-L und UCH-L1 • Reanimationsdauer • Laborwerte des Reanimationsereignis (pH-Wert, Basenexzess, Serum-Lactat, Marker für kardiale Schädigung (Troponin, CK, CK-MB) und weitere Marker für Organdysfunktionen (GOT, GPT, Bilirubin, gGT, PTT, INR, Kreatinin, Harnstoff) nach Reanimation • Therapeutische Interventionen während und nach der Reanimation (Katecholamintherapie, therapeutische Hypothermie, mechanische Kreislaufunterstützung) • Neurologischer Status nach Reanimationsereignis zum Zeitpunkt der Entlassung • Alter des Kindes zum Zeitpunkt der Herzoperation(en) und Reanimation(en) • Komorbiditäten • Die Art der Herzerkrankung • Variablen der zugrundeliegenden Herzerkrankung und des aktuellen Aufenthaltes und postoperativen Verlaufes (Vorangegangene Operation(en), Art der OP, OP-Dauer, Perfusionsdauer, Aortenklemmzeit, Transfusionen, Hypothermie, offener Thorax, Re-Operationen, Beatmungsdauer, Reintubation nach OP, Dauer des stationären Aufenthaltes/Intensivstationsaufenthaltes, Sepsis/Infektion) Umgebungsfaktoren: • Bildungsstand der Eltern • Migrationshintergrund der Eltern • Sprache der Eltern • Erwerbsstatus der Eltern • Anschlussheilbehandlungen und Frühförderung des Kindes Methode: Wir werden die kognitive, motorische und sprachliche Entwicklung von rund 40 Kindern mit Herzerkrankungen im Alter zwischen 0 und 16 Jahren untersuchen, die einen akuten Herz-Kreislauf-Stillstand mit Notwendigkeit der kardiopulmonalen Reanimation erlitten haben. Aufgrund der vorhandenen Daten zur Mortalität nach Reanimationsereignissen muss mit einer Mortalität von etwa 50% gerechnet werden, sodass insgesamt mindestens 80 Kinder eingeschlossen werden sollen. Wir planen ein prospektives Ein-Gruppendesign mit mehreren Messzeitpunkten: T0 (zum stationären Aufenthalt bei Reanimationsereignis), T0-1 (zum Zeitpunkt der Entlassung), T1 (6 Monate nach Reanimation), T2 (12 Monate nach Reanimation), T3 (24 Monate nach Reanimation) und T4 (36 Monate nach Reanimation). Zum Zeitpunkt T0 werden fünf verschiedene Biomarker für zerebrale Schädigung (NSE, S100b, GFAP, NF-L und UCH-L1) zu definierten Zeitpunkten nach Reanimation gemessen. Die Serum-Biomarker NSE und S100b werden routinemäßig zu definierten Zeitpunkten (direkt nach Reanimationsereignis sowie 24h, 48h und 72h nach dem Reanimationsereignis) bestimmt. Zusätzlich werden die Labor-Parameter GFAP, NF-L und UCH-L1 zu den gleichen Zeitpunkten bestimmt. Hierfür wird im Rahmen dieser Studie jeweils zusätzlich ca. 1000µL Vollblut während einer Routineblutentnahme entnommen. Die maximal im Rahmen dieser Studie entnommene Gesamtmenge an Blut beträgt etwa 4ml. Die Proben werden umgehend zentrifugiert, aliquotiert und dann bis zur weiteren Verarbeitung bei -80°C gelagert. Die Bestimmung von NSE und S100b erfolgt im mit etablierten, automatisierten Messmethoden. Für die Parameter GFAP, NF-L und UCH-L1 existieren derzeit keine kommerziell erhältlichen Assays für eine automatisierte Messung in unseren Laboren, weshalb die Bestimmung mittels kommerziell erhältlicher ELISA-kits für einen quantitativen Nachweis erfolgen soll. Zur Validierung erfolgt die zweimalige Bestimmung der Laborwerte aus den gefrorenen Blutproben. Weiterhin werden zum Zeitpunkt T0 medizinische Variablen erhoben und werden die Eltern einen demographischen Fragebogen ausfüllen sowie einen Fragebogen mit allgemeinen Angaben zum Kind. Zum Zeitpunkt T0-1 wird der neurologische Status nach Reanimationsereignis anhand der Pediatric Cerebral Performance Category Scale (PCPC) sowie des Pediatric Stroke Outcome Measure Short Neuro Exam (PSOM SNE) bestimmt. Zu den Zeitpunkten T1, T2, T3 und T4 wird mit dem Kind ein altersentsprechendes, neuropsychologisches Testverfahren zur globalen Einschätzung der kognitiven, motorischen und sprachlichen Entwicklung durchgeführt: • der „Bayley III Test“ bei Kindern im Alter von 0-3,5 Jahren • der „Wechsler Preschool and Primary Scale of Intelligence 3d Edition“ (WPPSI-III) bei Kindern im Alter von 3,5-7 Jahren • der „Wechsler Intelligence Scale for Children - 4th Edition“ (WISC-IV) bei Kindern im Alter von 7-16 Jahren Hypothesen: • Kinder mit Herzerkrankung nach Reanimationsereignis haben zu allen Messzeitpunkten Entwicklungsdefizite in den Bereichen Motorik, Kognition und Sprache. • Die Biomarker NSE, S100b, GFAP, NF-L1 und UCH-L1 sind Prädiktoren des neurologischen Status bei Entlassung sowie der kognitiven, motorischen oder sprachlichen Entwicklung nach Reanimationsereignis • Für diese Biomarker lassen sich geeignete Grenzwerte definieren, anhand derer sich der motorische, sprachliche und kognitive Entwicklungsstand vorhersagen lässt. Diese Vorhersagekraft ist besser als die der konventionellen Parameter Reanimationsdauer, minimaler pH-Wert, maximaler Basenexzess und maximales Serum-Lactat. • Die Dauer der Reanimation, die Art der Herzerkrankung und der postoperative Verlauf (bspw. Reoperationen, Rehospitalisierungen, Komplikationen) sind Prädiktoren der kognitiven, motorischen oder sprachlichen Entwicklung • Der Entwicklungsverlauf der neurokognitiven Defizite über die Messzeitpunkte hinweg wird zusätzlich explorativ analysiert.

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