Beschreibung der Studie

Ziel der Studie ist die Prüfung der Machbarkeit einer sonographisch gestützten Markierung suspekter axillärer Lymphknoten bei Brustkrebspatientinnen mit einer hochgereinigten Kohlenstoffsuspension vor primärer Chemotherapie und deren gezielte Entfernung im Rahmen der anschließenden Operation. Hintergrund ist, dass sich der Wächterlymphknoten bei diesen Patientinnen seltener und weniger genau auffinden läßt, obwohl in bis zu 74% der Patientinnen nach Chemotherapie keine Lymphknotenmetastasen mehr vorliegen und daher in diesen Fällen die komplette Lymphknotenentfernung eine Übertherapie darstellt. In einer US-amerikanischen Studie war bei 12 Patientinnen der initial tätowierte LK nach Systemtherapie in allen Fällen unkompliziert während der Operation aufgefunden (Choy et al. 2015). Dieses Ergebnis soll im Rahmen dieser Studie an einem größeren Patientinnenkollektiv überprüft werden. An der Untersuchung können Brustkrebspatientinnen der Universitätsfrauenklinik Rostock teilnehmen, die vor der Operation zunächst eine Chemotherapie erhalten und keine Fernmetastasen aufweisen. Bei den teilnehmenden Patientinnen wird vor Beginn der Chemotherapie in den verdächtigen Achsellympknoten eine Kohlenstofflösung injiziert, mit Hilfe derer dieser Lymphknoten im Rahmen der stattfindenden Operation aufgesucht und gezielt entfernt werden soll.

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Studiendetails

Studienziel Detektionsrate kohlenstoffmarkierter, initial suspekter axillärer Lymphknoten (=TLN [target lymph node]) im Rahmen der operativen Therapie nach Abschluss einer primären Systemtherapie bei Mammakarzinom
Status Teilnahme möglich
Zahl teilnehmender Patienten 100
Stationärer Aufenthalt Keiner
Studientyp Interventionell
Finanzierungsquelle Universitätsfrauenklinik Rostock

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Teilnahme­voraussetzungen

Einschlusskriterien

  • Alle Patientinnen mit Erstdiagnose eines invasiven Mammakarzinoms (c/iT1-T4c, uni- oder bilateral) an der UFK Rostock, welche eine primäre Systemtherapie (PST) erhalten und klinisch oder sonographisch suspekte ipsilaterale Lymphknoten (c/iN+) aufweisen ohne einen Anhalt für Fernmetastasierung (cM0).

Ausschlusskriterien

  • männliche Patienten
  • Schwangerschaft
  • Alter <18 Jahre
  • Fernmetastasierung (M1)
  • fehlende Einwilligungsfähigkeit

Adressen und Kontakt

Universitätsklinikum, Rostock

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Studienkonzept Tattoo-Studie Tätowierung suspekter axillärer Lymphknoten bei Mammakarzinompatientinnen vor primärer systemischer Therapie Ziele Primär: • Detektionsrate kohlenstoffmarkierter, initial suspekter axillärer Lymphknoten (=TLN [target lymph node]) im Rahmen der operativen Therapie nach Abschluss einer primären Systemtherapie bei Mammakarzinom Sekundär: • Übereinstimmungsrate von TLN und Sentinel Lymph Node (SLN) • Prädiktiver Wert des TLN und des SLN für den Befall weiterer axillärer Lymphknoten (LK) nach primärer systemischer Therapie • Erfassung von Komplikationen durch Tätowierung axillärer LK (Hämatom, Schmerz, unerwünschte Tätowierungseffekte) Einschlusskriterien Alle Patientinnen mit Erstdiagnose eines invasiven Mammakarzinoms (c/iT1-T4c, uni- oder bilateral) an der UFK Rostock, welche eine primäre Systemtherapie (PST) erhalten und klinisch oder sonographisch suspekte ipsilaterale Lymphknoten (c/iN+) aufweisen ohne einen Anhalt für Fernmetastasierung (cM0). Ausschlusskriterien • männliche Patienten • Schwangerschaft • Alter <18 Jahre • Fernmetastasierung (M1) • fehlende Einwilligungsfähigkeit Durchführung • Stanzbiopsie (14G) und Tätowierung (0,1-0,5ml Spot®) des suspekten axillären LK (bei mehreren suspekten LK des größten) in Lokalanästhesie unter US-Sicht und Bild-/Befunddokumentation der suspekten LK vor PST • leitliniengerechte Durchführung der PST mit sonographischen Verlaufskontrollen während der Therapie und präoperativ • gleichzeitige Teilnahme an Studien zur PST mit anderweitigen Studienzielen ist erlaubt Axilläres Management nach PST: • iN+/LK-Stanze negativ vor PST  yiN0 nach PST: SLNB (sentinel lymph node biopsy) + TLNB (target lymph node biopsy) +/- LNE (Lymphnodektomie) Level 1/2 • iN+/LK-Stanze negativ vor PST  yiN+ nach PST: TLNB + LNE Level 1/2 • LK-Stanze positiv vor PST  yiN0: SLNB + TLNB +/- LNE Level 1/2 • LK-Stanze positiv vor PST yiN+  TLNB + LNE Level 1/2 • Auswertung primäres und sekundäre Studienziele nach 40 Patientinnen Rationale Die Radikalität der axillären Eingriffe bei Mammakarzinompatientinnen konnte in den vergangenen Jahrzehnten ohne einen Verlust an onkologischer Sicherheit zum Vorteil der Patientinnen entscheidend reduziert werden. Nach Etablierung der axillären SLNB im Rahmen einer primären brusterhaltenden Operation (BET) wird im Moment die Sicherheit eines Verzichtes auf eine axilläre LNE auch bei befallenem SLN bzw. der komplette Verzicht auf eine axilläre Intervention bei nicht suspekten LK geprüft (laufende Studien: INSEMA, SOUND, SENOMAC, POSNOC). Nach einer primären Chemotherapie zeigte sich auch bei initial nodal-positiven Patientinnen in 30-40% eine pathologische Komplettremission abhängig vom Tumortyp (Hennessy et al. 2005). Diesen Patientinnen könnte eine extensive axilläre Dissektion erspart werden. Zwei prospektive Studien untersuchten zu diesem Zweck die Durchführbarkeit einer axillären SLNB bei Mammakarzinompatientinnen cT0-4, N1-2, M0 nach primärer Chemotherapie: die SENTINA-Studie und die ACOSOG Z1071-Studie (Kuehn et al. 2013, Boughey et al 2013). In beiden Studien wurden axilläre pathologische Komplettremissionsraten von 41-52% nachgewiesen. In der ACOSOG Z1071-Studie (n=756) lag die falsch-negativ-Rate der SLNB mit 12,8% höher als erwartet, konnte aber signifikant gesenkt werden durch eine duale SLN-Markierung (10,8% vs. 20,3%, p=0,05) und die Exstirpation von mehr als 1 SLN (1 SLN 31,5%, 2 SLN 21,1%, 3 oder mehr SLN 9,1%, p=0,007) (Boughey et al. 2013). Eine retrospektive Subgruppenanalyse von 96 Patientinnen, bei denen nach initialer minimal-invasiver Biopsie eine Clipmarkierung des bioptierten LK erfolgte zeigte, dass die falsch-negativ-Rate auf 7,4% reduziert werden konnte, wenn der clipmarkierte LK als einer der SLN identifiziert werden konnte (Boughey et al. 2012). Die europäische SENTINA-Studie, in der lediglich bei 149 von 592 Patientinnen mit suspekten LK eine minimal-invasive histologische Abklärung des Nodalstatus erfolgte, zeigte analog dem ACOSOG Z1071-Trial eine falsch-negativ-Rate für die SLNB nach primärer Chemotherapie von 14,2%. Diese verringerte sich von 24,3% nach Entfernung eines SLN auf weniger als 10% nach Entfernung von 3 oder mehr SLN. Weiterhin zeigte sich ein Trend zu einer geringeren falsch-negativ-Rate durch duale SLN-Markierung (8,6% vs. 16%) (Kuehn et al 2013). Die Autoren beider Studien schlussfolgern, dass mittels SLNB nach primärer Chemotherapie ein exaktes axilläres Staging nur durch eine Optimierung technischer Aspekte möglich ist (Boughey et al. 2013, Kuehn et al. 2013). Eine dritte prospektive Studie (SN FNAC) wurde aufgrund der ACOSOG Z1071-Ergebnisse nach Einschluss von 153 Patientinnen zwar vorzeitig abgebrochen, bestätigte aber deren Ergebnisse (falsch-negativ-Rate SLNB 13,3%) (Boileau et al. 2015). Aufgrund der Subgruppenanalyse der ACOSOG 1071-Studie hat die amerikanische NCCN eine Clipmarkierung histologisch nachgewiesener axillärer LK-Metastasen in ihre Empfehlungen aufgenommen (NCCN 2015). Auch in Deutschland wurde daraufhin von der Arbeitsgemeinschaft gynäkologische Onkologie (AGO) 2016 die Clipmarkierung suspekter axillärer LK vor primärer Systemtherapie mit einem + empfohlen (AGO 2016). Diese Empfehlung wurde jedoch im Jahr 2017 auf +/- zurückgestuft (AGO 2017), da sich praktisch Schwierigkeiten bei der Auffindbarkeit des clipmarkierten TLN präoperativ zeigten und keine prospektiven Studien bezüglich der Machbarkeit der Target Lymph Node Biopsy (TLNB) mithilfe der Clipmarkierung axillärer Lymphknoten vorliegen. Die in den Niederlanden und den USA durchgeführte Markierung des TLN mit Jod-125-Seeds ist zwar mit falsch-negativ-Raten von unter 10% (2,4% Caudle et al. 2016, 7% Donker et al. 2015) und Detektionsraten von über 90% (97% Donker et al. 2015) verbunden, aufgrund fehlender Erfahrungen mit dem Einsatz von Jod-125 bei Markierungen im Rahmen der Mammachirurgie und aus strahlenschutzrechtlichen Gründen ist diese LK-Markierung in Deutschland jedoch nicht umsetzbar. An der UFK Rostock wird aktuell die CLIP-Studie (EK-Votum: A 2015-0160) durchgeführt, in welcher die Machbarkeit der TLNB mithilfe der sonographisch gestützten Drahtmarkierung des vor PST mit einem Clip (Hydromark®) markierten TLN untersucht wird. Es wurden wie geplant zeitgerecht 30 Patientinnen in die Studie eingeschlossen (Rekrutierung 06/2017 abgeschlossen), 19 dieser Patientinnen wurden bislang operiert. Die Zwischenanalyse zeigt bisher eine nicht zufriedenstellende Rate an möglichen Drahtmarkierungen des TLN von 84,3% (16 von 19 Patientinnen) und eine Detektionsrate des TLN von lediglich 68,8% (11 von 16 Patientinnen). Ursache für die Schwierigkeiten bei Markierung und Entfernung des TLN scheint zum einen die erschwerte sonographische Darstellbarkeit des Clips bei gutem Ansprechen der axillären LK und damit Wiedererreichen von normaler Größe und Struktur des TLN (mammographisch ist der Clip präoperativ meist nicht auf dem Bild erfaßt) zu sein. Außerdem zeigte sich im Verlauf der sonographischen Kontrollen unter PST, dass der ursprünglich im LK darstellbare Clip bei Regression des LK bei einem Teil der Patientinnen neben und nicht innerhalb des LK liegt, sodass dieser möglicherweise im Rahmen der gezielten LK-Exstirpation vom Operateur zur Seite geschoben wird und damit im Präparat nicht nachweisbar ist. Auch wenn von einer gewissen Lernkurve auszugehen ist und die Detektionsrate des TLN nach Operation aller 30 eingeschlossenen Patientinnen gegebenenfalls noch ansteigt, hat sich diese Vorgehensweise in der Praxis als sehr anspruchsvoll herausgestellt und scheint nicht für die breite klinische Routine geeignet. Daher ist die prospektive Untersuchung alternativer Markierungsverfahren des TLN bei nodal positivem Mammakarzinom im Rahmen eines primär systemischen Therapiekonzeptes notwendig, um auch für diese Patientinnen eine möglichst minimale axilläre Intervention mit niedrigem Risiko für Komplikationen wie Lymphödem, Schmerz, Taubheit und verminderter Armmobilität zu ermöglichen (Veronesi et al 2003). Erste Daten liegen zur Tätowierung des TLN mit einer hochgereinigten Kohlenstoffsuspension (Spot® Endoscopic Marker, ADMEDICS, Zurchwil, CH) vor. Diese Suspension ist zugelassen für Markierungen im Rahmen endoskopischer Eingriffe am Magen-Darm-Trakt. In einer US-amerikanischen Studie konnte bei 12 Patientinnen, bei denen im Rahmen der Stanzbiopsie des suspekten axillären LK die Injektion von 0,1-0,5ml von Spot® in die LK-Rinde vor der PST erfolgte, in allen Fällen dieser tätowierte LK intraoperativ detektiert werden (Choy et al. 2015). Daten zu Komplikationen und falsch-negativ-Rate wurden nicht berichtet, es wurde lediglich bei 5/12 Patientinnen eine komplettierende LNE Level 1 und 2 durchgeführt. Die Übereinstimmungsrate zwischen TLN und SLN betrug 100%. Dieses Ergebnis ist diskrepant zu der bisher in der CLIP-Studie der UFK Rostock ermittelten Übereinstimmungrate von lediglich 28,6%. Daher ist eine prospektive Evaluation der Machbarkeit der Tätowierung des TLN zur Ermittlung von möglichen Komplikationen, Detektionsrate, Übereinstimmungsrate zwischen SLN und TLN und falsch-negativ-Rate des tätowierten TLN notwendig. Andere bisher untersuchte Konzepte zur Detektion des TLN sind in Deutschland nicht umsetzbar bzw. haben sich als nicht praktikabel erwiesen. Hennessy BT, Hortobagyi GN, Rouzier R et al. Outcome after pathologic complete eradication of cytologically proven breast axillary node metastases following primary chemotherapy. J Clin Oncol. 2005; 23: 9304-11. Boughey JC, Suman VJ, Mittendorf EA et al. Alliance for Clinical Trials in Oncology. Sentinel lymph node surgery after neoadjuvant chemotherapy in patients with node-positive breast cancer: The ACOSOG Z1071 (Alliance) clinical trial. JAMA. 2013; 310(14): 1455-61. Boughey JC, Suman VJ, Mittendorf EA et al. The role of sentinel lymph node surgery in patients presenting with node positive breast cancer (T0-T4, N1-2) who receive neoadjuvant chemotherapy: results from the ACOSOG Z1071. Cancer Res. 2012; 72(24): 94s. http://www.sabcs.org/. Kuehn T, Bauerfeind I, Fehm T et al. Sentinel-lymph-node biopsy in patients with breast cancer before and after neoadjuvant chemotherapy (SENTINA): a prospective, multicenter cohort study. Lancet Oncol. 2013; 14(7): 609-618. Boileau JF, Poirier B, Basik M et al. Sentinel node biopsy after neoadjuvant chemotherapy in biopsy-proven node-positive breast cancer: The SN FNAC study. JCO. 2015; 33(3): 258-263. NCCN Guidelines Version 3.2015 https://www.ago-online.de/fileadmin/downloads/leitlinien/mamma/Maerz2016/de https://www.ago-online.de/fileadmin/downloads/leitlinien/mamma/2017-03/AGO_deutsch/PDF Caudle AS, Yang WT, Krishnamurthy S et al. Improved axillary evaluation following neoadjuvant therapy for patients with node-positive breast cancer using selective evaluation of clipped nodes: implementation of targeted axillary dissection. JCO. 2016; 34: 1072-1078. Donker M, Straver ME, Wesseling J et al. Marking axillary lymph nodes with radioactive iodine seeds for axillary staging after neoadjuvant systemic treatment in breast cancer patients. Ann Surg. 2015; 261: 378-382. Caudle AS, Yang WT, Mittendorf EA et al. Selective surgical localization of axillary lymph nodes containing metastases in patients with breast cancer. JAMA. 2015; 150(2): 137-143. Veronesi U, Paganelli G, Viale G et al. A randomized comparison of sentinel-node biopsy with routine axillary dissection in breast cancer. N Engl J Med. 2003; 349: 546-553. Choy N, Lipson J, Porter C et al. Initial results with preoperative tattooing of biopsied axillary lymph nodes and correlation to sentinel lymph nodes in breast cancer patients. Ann Surg Oncol. 2015; 22: 377-382. Amendment 1 18.04.2018: Probandinnenzahl n=100, multizentrische Studie

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