Beschreibung der Studie

Das Medikament Remifentanil (Ultiva®) bindet an Rezeptoren des körpereigenen Opiatsystems und ist in Deutschland zur Unterdrückung von Schmerzen bei Narkose zugelassen. In dieser Untersuchung wird das Medikament hinsichtlich einer anderen Wirkung untersucht als der, für die sie üblicherweise therapeutisch verwendet wird. Außerdem soll seine Wirkung mit der Wirkung eines wirkstofffreien Präparates (Placebo) und einem Leerversuch ohne Narkose verglichen werden. Insgesamt müssen die Experimente an drei verschiedenen Studientagen (beim ersten Mal wird der Studienablauf ohne Narkose demonstriert; ‚Leerversuch‘, einmal mit Remifentanil und einmal mit einem Placebo) durchgeführt werden. Es handelt sich bei den Experimenten in Narkose stets um eine „leichte Narkose“, nicht zu vergleichen mit einer „Vollnarkose während eines chirurgischen Eingriffs“. Dabei wissen weder der Patient, noch der Untersucher der Schmerzempfindlichkeit, welches Präparat am entsprechenden Tag verabreicht wurde (Doppel-Blind-Design). Der Arzt, der die Körperfunktionen überprüft, ist davon ausgenommen. Der Abstand zwischen den jeweiligen Studientagen soll zwei Wochen betragen. Tierexperimentelle Untersuchungen haben gezeigt, dass es möglich ist, ein kurzzeitig ausgebildetes Schmerzgedächtnis mit Remifentanil zu löschen. Dabei wurde das kurzzeitige Schmerzgedächtnis durch die Aktivierung von Nervenfasern mittels leichter elektrischer Reize dahingehend aktiviert, dass die Signalweiterleitung im Rückenmark kurzzeitig verändert wurde. Ziel der Untersuchung ist, die Wirkung von Remifentanil auf die Entwicklung eines kurzzeitigen Schmerzgedächtnisses (Dauer: wenige Stunden bis zu einem Tag) aber auch des bestehenden Schmerzgedächtnisses (Schmerzen nach Gürtelrose) beim Menschen zu prüfen. Aus diesem Grund suchen wir Patienten mit chronischen Schmerzen nach Gürtelrose. Durch diese Studie könnten Erkenntnisse gewonnen werden, die vielleicht zukünftig ermöglichen, Patienten mit einem stark ausgebildeten Schmerzgedächtnis zu behandeln. Während der Untersuchung soll ein Profil der Empfindlichkeit auf Berührungs- und Schmerzreize erstellt werden, um Unterschiede in der Empfindlichkeit erkennen zu können, sowie eine Untersuchung des bereits empfindlichen bzw. schmerzhaften Hautareals.

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Studiendetails

Studienziel Primärer Endpunkt ist die Reduktion der experimentell-induzierten Hyperalgesie (Schmerz-LTP) in Patienten mit chronischen Schmerzen Die Messungen der Endpunkte erfolgt eine halbe Stunde und drei Stunden nach HFS Induktion am Untersuchungstag, sowie einer Woche, vier Wochen und 16 Wochen nach der Untersuchung.
Status Teilnahme bald möglich
Zahl teilnehmender Patienten 30
Stationärer Aufenthalt Keiner
Studientyp Interventionell
Placebo Ja
Finanzierungsquelle Biomedizin und Medizintechnik Mannheim, Klinik für Anästhesiologie und Operative Intensivmedizin, Universitätsmedizin Mannheim, Universität Heidelberg

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Teilnahme­voraussetzungen

Einschlusskriterien

  • gt; 18 Jahren mit peripherem neuropathischem Schmerz (z.B. Postzosterneuralgie, periphere Nervverletzung) und/oder Pinprick-Hyperalgesie

Ausschlusskriterien

  • Hautverletzungen im Hyperalgesie-Areal
  • Nicht einwilligungsfähige Patienten
  • Patienten mit klinisch-manifester Depression, gemessen mit dem BDI (Beck-Depressions-Inventar), Ausschluss BDI > 18, Einnahme von Cannabinoiden (Urin Test), illegaler Drogenmissbrauch

Adressen und Kontakt

Klinik für Anästhesiologie und Operative Intensivmedizin, sowie Centrum für Biomedizin und Medizintechnik Mannheim, Neurophysiologie, Mannheim

Ansprechpartner: Dr. med. Benjamin Gerber

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Häufig gestellte Fragen

Langzeitpotentierung (LTP) gilt als ubiquitärer synaptischer Mechanismus von neuronalen Lernvorgängen, der auch für die Schmerzverarbeitung bei Versuchstieren und beim Menschen nachweisbar ist. Die Aktivierung nozizeptiver C-Fasern verursacht eine LTP an spinalen nozizeptiven Synapsen (1,2). Dieses Modell des impliziten Schmerzgedächtnisses erlaubt die experimentelle translationale Untersuchung der Schmerzplastizität (und potentiell von Mechanismen der Schmerzchronifizierung). Das Auslösen nozizeptiver LTP war auch im Humanmodell an gesunden Probanden möglich und ist in vielen Arbeiten repliziert worden (3,4). Mit einer kurzen hochfrequenten Stimulation (HFS; 100 Hz, 5x für 1 s) kann im betroffenen Areal eine Hyperalgesie von durchschnittlich 30 bis 40 Stunden Dauer ausgelöst werden, welche vollständig auf der Aktivierung Capsaicin-sensitiver peptiderger Schmerzafferenzen beruht (3,5). Es gibt Hinweise auf einen Übergang zu längerdauernden Formen der Schmerz-LTP (5). Im Tierversuch kann spinale nozizeptive LTP durch Dephosphorylierung von AMPA-Rezeptoren nach hochdosierter Gabe von Remifentanil (i.v. über 60 min) gelöscht werden (6). Dies legt nahe, dass auch das humane Schmerzgedächtnis durch eine solche Intervention gelöscht werden kann. Auf dieser Grundlage hat sich die Interdisziplinäre Forschungsgruppe an der Medizinischen Fakultät Mannheim aus der Klinik für Anästhesie und der Neurophysiologie am CBTM gebildet und seit 2013 das vorhandene Humanmodell weiter entwickelt. Als proof-of-concept wurde in einer Pilotstudie die Machbarkeit bei gesunden Probanden geprüft (randomisiert, doppelt-blind, dreiarmiges Crossover). Schmerz-LTP wurde durch HFS ausgelöst und 3 h nach Induktion mittels Pinprick (Nadelstich-ähnliche Reize) getestet. In allen drei Studienarmen zeigte sich ein robuster Schmerzanstieg um 194 bis 208%. Der erste Studienarm (Sedierung mit Propofol plus Remifentanil) entsprechend des in der o.g. Tierstudie verwendeten Schemas zeigte sich eine nahezu vollständige Löschung der HFS-induzierten Schmerz-LTP (208 -> 122%, p<0,05 gegen Kontrollen). Es verblieb keine signifikante Hyperalgesie (p=0,12 gegen kontralaterale Kontrolle). Der zweite Studienarm erhielt eine Sedierung (Propofol ohne Remifentanil) und zeigte eine signifikante Reduktion der Schmerz-LTP (208 -> 150%, p<0,05 gegen nicht-sedierte Kontrollen), jedoch verblieb eine signifikante Hyperalgesie (p<0,005 vs. unkonditionierte kontralaterale Kontrolle). Der dritte Studienarm ohne Intervention bestätigte die Langzeitstabilität der Schmerz-LTP (Ausprägung 30 min -> 3 h nach HFS = 194 -> 207%, p=0,47). Die Löschung nozizeptiver LTP des Tiermodells durch Remifentanil ist also prinzipiell auf den Menschen übertragbar. Der nächste Schritt liegt nun in der Übertragung des Löschungsprotokolls auf Patienten mit chronischem neuropathischen Schmerz und mechanischer Hyperalgesie. Dies soll an einem paradigmatischen Patientenkollektiv (Post-Zoster-Neuralgie) untersucht werden, die einen LTP-ähnlichen Hyperalgesie-Phänotyp aufweisen (hohe Prävalenz für Pinprick-Hyperalgesie und dynamisch mechanische Allodynie) (7,8). Es soll parallel das experimentelle Studienprotokoll untersucht werden (Schmerz-LTP nach HFS in einem nicht-symptomatischen Segment; dreiarmiger Cross-Over RCT) in Kombination mit einer Reduktion der klinischen Hyperalgesie in den betroffenen Segmenten (unter Berücksichtigung von Carry-Over-Effekten). Jeder Patient erhält außerdem eine Untersuchung des somatosensorischen Status mittels Quantitativ Sensorischer Testung (QST; der Lehrstuhl für Neurophysiologie der UMM ist internationales QST-Referenzzentrum), und ein Mapping des hyperalgetischen Areals (7,8). Mit der Kombination der Humanmodelle möchten wir drei Fragestellungen untersuchen: 1. Sind Ausmaß und zeitlicher Verlauf der Schmerz-LTP bei chronisch neuropathischen Schmerzpatienten mit gesunden Probanden vergleichbar? 2. Ist die Löschung des Schmerzgedächtnisses durch Remifentanil auch beim Patienten möglich? 3. Besteht eine Übertragbarkeit der Löschung experimentell induzierter Hyperalgesie auf die Löschung von chronischem Post-Zoster-Schmerz und -Hyperalgesie. Mit den vorgeschlagenen Untersuchungen könnte erstmals eine wissenschaftliche Grundlage zur kausalen nicht-pharmakologischen Behandlung chronischer neuropathischer Schmerzen gelegt werden. Literatur: 1. Ikeda H, Heinke B, Ruscheweyh R, Sandkuhler J: Synaptic plasticity in spinal lamina I projection neurons that mediate hyperalgesia. Science 299: 1237-1240, 2003. 2. Ji RR, Kohno T, Moore KA, Woolf CJ: Central sensitization and LTP: do pain and memory share similar mechanisms? Trends neurosci 26: 696-705, 2003. 3. Henrich F, Magerl W, Klein T, Greffrath W, Treede RD: Capsaicin-sensitive C- and A-fibre nociceptors control long-term potentiation-like pain amplification in humans. Brain 138: 2505-2520, 2015. 4. Klein T, Magerl W, Hopf HC, Sandkuhler J, Treede RD: Perceptual correlates of nociceptive long-term potentiation and long-term depression in humans. J Neurosci 24: 964-971, 2004. 5. Pfau DB, Klein T, Putzer D, Pogatzki-Zahn EM, Treede RD, Magerl W: Analysis of hyperalgesia time courses in humans after painful electrical high-frequency stimulation identifies a possible transition from early to late LTP-like pain plasticity. Pain 152: 1532-1539, 2011. 6. Drdla-Schutting R, Benrath J, Wunderbaldinger G, Sandkuhler J: Erasure of a spinal memory trace of pain by a brief, high-dose opioid administration. Science 335: 235-238, 2012. 7. Maier C, Baron R, Tolle TR, Binder A, Birbaumer N, Birklein F, Gierthmuhlen J, Flor H, Geber C, Huge V, Krumova EK, Landwehrmeyer GB, Magerl W, Maihofner C, Richter H, Rolke R, Scherens A, Schwarz A, Sommer C, Tronnier V, Uceyler N, Valet M, Wasner G, Treede RD: Quantitative sensory testing in the German Research Network on Neuropathic Pain (DFNS): somatosensory abnormalities in 1236 patients with different neuropathic pain syndromes. Pain 150: 439-450, 2010. 8. Pfau DB, Krumova EK, Treede RD, Baron R, Toelle T, Birklein F, Eich W, Geber C, Gerhardt A, Weiss T, Magerl W, Maier C: Quantitative sensory testing in the German Research Network on Neuropathic Pain (DFNS): reference data for the trunk and application in patients with chronic postherpetic neuralgia. Pain 155: 1002-1015, 2014.

Klinische Studien werden durchgeführt, um die Sicherheit und Wirksamkeit von Medikamenten, medizinischen Geräten oder Verfahren nachzuweisen. Sie untersuchen, welche Behandlungsmethode sich am besten zur Therapie einer bestimmten Erkrankung oder Gruppe von Betroffenen eignet. Vor der Marktzulassung müssen alle neuen Behandlungsmethoden einer Reihe von klinischen Prüfungen unterzogen werden.

Klinische Studien bilden die Voraussetzungen für neue Behandlungsmöglichkeiten. Die Ergebnisse klinischer Studien treiben den medizinischen Fortschritt. Sie geben Ärzten das Wissen darüber wie Behandlungen eingesetzt werden und für wen sie sich am besten eignen. Nur durch den Einsatz der freiwilligen Teilnehmer können Studien erfolgreich abgeschlossen werden. Die teilnehmenden Patienten bekommen auch die Möglichkeit sehr früh von einer neuen Behandlung zu profitieren. Es dauert nämlich durchschnittlich 12 Jahre bis eine neue Behandlung öffentlich verfügbar wird. Alle Behandlungen und Medikamente, die Patienten derzeit nutzen, wurden im Rahmen klinischer Studien erprobt, um sicherzugehen, dass diese sicher sind und wirken.

Damit sichergestellt wird, dass nur diejenigen Betroffenen an der Studie teilnehmen, die am wahrscheinlichsten davon profitieren, werden Sie von dem Studienarzt umfassend untersucht. Dieser Vorgang wird als Screening bezeichnet und findet, vor einer möglichen Studienteilnahme, in dem jeweiligen Studienzentrum statt. Dazu gehört auch ein Gespräch mit dem Studienarzt, welches Sie umfassend über die Studie aufklärt und Ihnen die Möglichkeit gibt, Fragen zu stellen. Je nach Studie sind zusätzliche Untersuchungen (z.B. Labor oder Ultraschall) notwendig, um zu bestimmen, ob Sie an der Studie teilnehmen können.

Es gibt verschiedene Gründe, an klinischen Studien teilzunehmen. Durch Ihre Teilnahme leisten Sie einen wertvollen Beitrag zur medizinischen Forschung. Sie erhalten Zugang zu neuartigen Behandlungsmethoden, die sich möglicherweise besser für Ihre Erkrankung eignen, als bisherige Ansätze. Darüber hinaus könnten Sie von der intensiven und individuellen medizinischen Betreuung in den Studienzentren profitieren. Die Teilnahme an einer klinischen Studie eröffnet vielen Betroffenen eine neue Perspektive, ihre gesundheitliche Situation verbessern zu können.

Klinische Studien werden durchgeführt, weil noch nicht alle Einzelheiten über ein Medikament, medizinisches Gerät oder Verfahren bekannt sind. Es besteht die Möglichkeit, dass Sie nicht von der Studienteilnahme profitieren. Alle potenziellen Risiken werden vor Studienbeginn mit Ihnen ausführlich im Studienzentrum besprochen. So können Sie für sich den möglichen Nutzen sorgfältig gegen eventuelle Risiken abwägen. Sie können bei den Gesprächen so viele Fragen stellen, bis Sie sich sicher für oder gegen eine Teilnahme entscheiden können.

Sie können Ihre Teilnahme an einer klinischen Studie jederzeit und ohne Angabe von Gründen beenden.

Die bei der Studie gesammelten Informationen dürfen nur zu Forschungszwecken verwendet werden. Ihre Informationen werden in einer verschlüsselten Form gespeichert, die zu keiner Zeit einen Rückschluss auf Ihre Person erlaubt. Lediglich Ihr Studienarzt hat die Möglichkeit, die Informationen zu entschlüsseln. Falls die Studienergebnisse im Rahmen von Präsentationen oder Veröffentlichungen verwendet werden, werden Sie niemals namentlich erwähnt. Auch wird niemandem ohne Ihr schriftliches Einverständnis mitgeteilt, dass Sie an der Studie teilnehmen bzw. teilgenommen haben.

Bei einem Placebo handelt es sich um ein Scheinmedikament. Es ist äußerlich meist nicht von einem richtigen Medikament zu unterscheiden, enthält jedoch keinen Wirkstoff. Placebos werden häufig in Studien eingesetzt. Sie helfen dabei, den Nutzen einer neuen Behandlungsmethode besser abzuschätzen. Zu diesem Zweck wird der Effekt der neuen Behandlungsmethode mit dem eines Placebos verglichen. Auf diese Weise ist es möglich den Effekt, der tatsächlich durch den Wirkstoff der neuen Methode hervorgerufen wird, zu bestimmen. Dieser lässt sich so gut von psychologischen Effekten abgrenzen, die beispielsweise durch die Erwartung des Betroffenen an eine bestimmte Behandlung auftreten.

Die Ergebnisse von klinischen Studien beeinflussen die Behandlungsmethoden, mit denen Betroffene in der Gegenwart und der Zukunft behandelt werden. Daher ist es wichtig, zuverlässige Ergebnisse zu erhalten. Um zuverlässige Ergebnisse zu erhalten, müssen Studien sorgfältig geplant werden. Dazu gehört, dass die Teilnehmer vor Beginn in verschiedene Gruppen eingeteilt werden und genau definiert wird, wie die Gruppen behandelt werden. Auf diese Weise können Behandlungsmethoden unter gleichen Bedingungen miteinander verglichen werden. So kann im Anschluss der Studie eine Aussage darüber gefällt werden, welche der eingesetzten Behandlungsmethoden für die untersuchte Fragestellung am besten geeignet ist. Unabhängig davon, welcher Gruppe die Teilnehmer angehören, werden Sie intensiv durch das Studienpersonal betreut.

Damit man sich auf Studienergebnisse verlassen kann, müssen Studien möglichst vor äußeren Einflussfaktoren geschützt werden, die zu einer Verfälschung der Ergebnisse führen könnten. Zu den Einflussfaktoren gehören zum Beispiel das Alter oder der Schweregrad einer Erkrankung. Eine wichtige Methode, um die Auswirkung solcher Einflussfaktoren zu minimieren, ist die Randomisierung. Darunter versteht man, dass die Zuteilung zu den verschiedenen Teilnehmergruppen zufällig erfolgt. Das heißt, dass weder die Teilnehmer noch der Arzt einen Einfluss darauf haben, welcher Gruppe ein Teilnehmer zugeordnet wird. Durch die zufällige Zuteilung wird dafür gesorgt, dass sich die Einflussfaktoren gleichermaßen auf die Gruppen auswirken. So wird zum Beispiel verhindert, dass einer Gruppe nur die weniger stark betroffenen zugeteilt werden. In diesem Fall wäre es nicht möglich, die beiden Gruppen zuverlässig miteinander zu vergleichen.

Quelle: Deutsches Register Klinischer Studien