Beschreibung der Studie

Das Medikament Remifentanil (Ultiva®) bindet an Rezeptoren des körpereigenen Opiatsystems und ist in Deutschland zur Unterdrückung von Schmerzen bei Narkose zugelassen. In dieser Untersuchung wird das Medikament hinsichtlich einer anderen Wirkung untersucht als der, für die sie üblicherweise therapeutisch verwendet wird. Außerdem soll seine Wirkung mit der Wirkung eines wirkstofffreien Präparates (Placebo) und einem Leerversuch ohne Narkose verglichen werden. Insgesamt müssen die Experimente an drei verschiedenen Studientagen (beim ersten Mal wird der Studienablauf ohne Narkose demonstriert; ‚Leerversuch‘, einmal mit Remifentanil und einmal mit einem Placebo) durchgeführt werden. Es handelt sich bei den Experimenten in Narkose stets um eine „leichte Narkose“, nicht zu vergleichen mit einer „Vollnarkose während eines chirurgischen Eingriffs“. Dabei wissen weder der Patient, noch der Untersucher der Schmerzempfindlichkeit, welches Präparat am entsprechenden Tag verabreicht wurde (Doppel-Blind-Design). Der Arzt, der die Körperfunktionen überprüft, ist davon ausgenommen. Der Abstand zwischen den jeweiligen Studientagen soll zwei Wochen betragen. Tierexperimentelle Untersuchungen haben gezeigt, dass es möglich ist, ein kurzzeitig ausgebildetes Schmerzgedächtnis mit Remifentanil zu löschen. Dabei wurde das kurzzeitige Schmerzgedächtnis durch die Aktivierung von Nervenfasern mittels leichter elektrischer Reize dahingehend aktiviert, dass die Signalweiterleitung im Rückenmark kurzzeitig verändert wurde. Ziel der Untersuchung ist, die Wirkung von Remifentanil auf die Entwicklung eines kurzzeitigen Schmerzgedächtnisses (Dauer: wenige Stunden bis zu einem Tag) aber auch des bestehenden Schmerzgedächtnisses (Schmerzen nach Gürtelrose) beim Menschen zu prüfen. Aus diesem Grund suchen wir Patienten mit chronischen Schmerzen nach Gürtelrose. Durch diese Studie könnten Erkenntnisse gewonnen werden, die vielleicht zukünftig ermöglichen, Patienten mit einem stark ausgebildeten Schmerzgedächtnis zu behandeln. Während der Untersuchung soll ein Profil der Empfindlichkeit auf Berührungs- und Schmerzreize erstellt werden, um Unterschiede in der Empfindlichkeit erkennen zu können, sowie eine Untersuchung des bereits empfindlichen bzw. schmerzhaften Hautareals.

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Studiendetails

Studienziel Primärer Endpunkt ist die Reduktion der experimentell-induzierten Hyperalgesie (Schmerz-LTP) in Patienten mit chronischen Schmerzen Die Messungen der Endpunkte erfolgt eine halbe Stunde und drei Stunden nach HFS Induktion am Untersuchungstag, sowie drei und neun Wochen nach der Untersuchung.
Status Teilnahme bald möglich
Zahl teilnehmender Patienten 30
Stationärer Aufenthalt Keiner
Studientyp Interventionell
Kontrolle Placebo
Finanzierungsquelle Centrum für Biomedizin und Medizintechnik Mannheim, Klinik für Anästhesiologie und Operative Intensivmedizin, Universitätsmedizin Mannheim, Universität Heidelberg

Kostet die Teilnahme Geld?

Alle während der Studie durchgeführten Behandlungen und Untersuchungen sind für Sie kostenfrei.

Teilnahme­voraussetzungen

Einschlusskriterien

  • gt; 18 Jahren mit peripherem neuropathischem Schmerz (z.B. Postzosterneuralgie, periphere Nervverletzung) und/oder Pinprick-Hyperalgesie

Ausschlusskriterien

  • Hautverletzungen im Hyperalgesie-Areal
  • Nicht einwilligungsfähige Patienten
  • Patienten mit klinisch-manifester Depression, gemessen mit dem BDI (Beck-Depressions-Inventar), Ausschluss BDI > 18, Einnahme von Cannabinoiden (Urin Test), illegaler Drogenmissbrauch,
  • Patienten mit schweren Allgmeinerkrankungen (>ASA II),

Adressen und Kontakt

Klinik für Anästhesiologie und Operative Intensivmedizin, sowie Centrum für Biomedizin und Medizintechnik Mannheim, Neurophysiologie, Mannheim

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Langzeitpotentierung (LTP) gilt als ubiquitärer synaptischer Mechanismus von neuronalen Lernvorgängen, der auch für die Schmerzverarbeitung bei Versuchstieren und beim Menschen nachweisbar ist. Die Aktivierung nozizeptiver C-Fasern verursacht eine LTP an spinalen nozizeptiven Synapsen (1,2). Dieses Modell des impliziten Schmerzgedächtnisses erlaubt die experimentelle translationale Untersuchung der Schmerzplastizität (und potentiell von Mechanismen der Schmerzchronifizierung). Das Auslösen nozizeptiver LTP war auch im Humanmodell an gesunden Probanden möglich und ist in vielen Arbeiten repliziert worden (3,4). Mit einer kurzen hochfrequenten Stimulation (HFS; 100 Hz, 5x für 1 s) kann im betroffenen Areal eine Hyperalgesie von durchschnittlich 30 bis 40 Stunden Dauer ausgelöst werden, welche vollständig auf der Aktivierung Capsaicin-sensitiver peptiderger Schmerzafferenzen beruht (3,5). Es gibt Hinweise auf einen Übergang zu längerdauernden Formen der Schmerz-LTP (5). Im Tierversuch kann spinale nozizeptive LTP durch Dephosphorylierung von AMPA-Rezeptoren nach hochdosierter Gabe von Remifentanil (i.v. über 60 min) gelöscht werden (6). Dies legt nahe, dass auch das humane Schmerzgedächtnis durch eine solche Intervention gelöscht werden kann. Auf dieser Grundlage hat sich die Interdisziplinäre Forschungsgruppe an der Medizinischen Fakultät Mannheim aus der Klinik für Anästhesie und der Neurophysiologie am CBTM gebildet und seit 2013 das vorhandene Humanmodell weiter entwickelt. Als proof-of-concept wurde in einer Pilotstudie die Machbarkeit bei gesunden Probanden geprüft (randomisiert, doppelt-blind, dreiarmiges Crossover). Schmerz-LTP wurde durch HFS ausgelöst und 3 h nach Induktion mittels Pinprick (Nadelstich-ähnliche Reize) getestet. In allen drei Studienarmen zeigte sich ein robuster Schmerzanstieg um 194 bis 208%. Der erste Studienarm (Sedierung mit Propofol plus Remifentanil) entsprechend des in der o.g. Tierstudie verwendeten Schemas zeigte sich eine nahezu vollständige Löschung der HFS-induzierten Schmerz-LTP (208 -> 122%, p<0,05 gegen Kontrollen). Es verblieb keine signifikante Hyperalgesie (p=0,12 gegen kontralaterale Kontrolle). Der zweite Studienarm erhielt eine Sedierung (Propofol ohne Remifentanil) und zeigte eine signifikante Reduktion der Schmerz-LTP (208 -> 150%, p<0,05 gegen nicht-sedierte Kontrollen), jedoch verblieb eine signifikante Hyperalgesie (p<0,005 vs. unkonditionierte kontralaterale Kontrolle). Der dritte Studienarm ohne Intervention bestätigte die Langzeitstabilität der Schmerz-LTP (Ausprägung 30 min -> 3 h nach HFS = 194 -> 207%, p=0,47). Die Löschung nozizeptiver LTP des Tiermodells durch Remifentanil ist also prinzipiell auf den Menschen übertragbar. Der nächste Schritt liegt nun in der Übertragung des Löschungsprotokolls auf Patienten mit chronischem neuropathischen Schmerz und mechanischer Hyperalgesie. Dies soll an einem paradigmatischen Patientenkollektiv (Post-Zoster-Neuralgie) untersucht werden, die einen LTP-ähnlichen Hyperalgesie-Phänotyp aufweisen (hohe Prävalenz für Pinprick-Hyperalgesie und dynamisch mechanische Allodynie) (7,8). Es soll parallel das experimentelle Studienprotokoll untersucht werden (Schmerz-LTP nach HFS in einem nicht-symptomatischen Segment; dreiarmiger Cross-Over RCT) in Kombination mit einer Reduktion der klinischen Hyperalgesie in den betroffenen Segmenten (unter Berücksichtigung von Carry-Over-Effekten). Jeder Patient erhält außerdem eine Untersuchung des somatosensorischen Status mittels Quantitativ Sensorischer Testung (QST; der Lehrstuhl für Neurophysiologie der UMM ist internationales QST-Referenzzentrum), und ein Mapping des hyperalgetischen Areals (7,8). Mit der Kombination der Humanmodelle möchten wir drei Fragestellungen untersuchen: 1. Sind Ausmaß und zeitlicher Verlauf der Schmerz-LTP bei chronisch neuropathischen Schmerzpatienten mit gesunden Probanden vergleichbar? 2. Ist die Löschung des Schmerzgedächtnisses durch Remifentanil auch beim Patienten möglich? 3. Besteht eine Übertragbarkeit der Löschung experimentell induzierter Hyperalgesie auf die Löschung von chronischem Post-Zoster-Schmerz und -Hyperalgesie. Mit den vorgeschlagenen Untersuchungen könnte erstmals eine wissenschaftliche Grundlage zur kausalen nicht-pharmakologischen Behandlung chronischer neuropathischer Schmerzen gelegt werden. Literatur: 1. Ikeda H, Heinke B, Ruscheweyh R, Sandkuhler J: Synaptic plasticity in spinal lamina I projection neurons that mediate hyperalgesia. Science 299: 1237-1240, 2003. 2. Ji RR, Kohno T, Moore KA, Woolf CJ: Central sensitization and LTP: do pain and memory share similar mechanisms? Trends neurosci 26: 696-705, 2003. 3. Henrich F, Magerl W, Klein T, Greffrath W, Treede RD: Capsaicin-sensitive C- and A-fibre nociceptors control long-term potentiation-like pain amplification in humans. Brain 138: 2505-2520, 2015. 4. Klein T, Magerl W, Hopf HC, Sandkuhler J, Treede RD: Perceptual correlates of nociceptive long-term potentiation and long-term depression in humans. J Neurosci 24: 964-971, 2004. 5. Pfau DB, Klein T, Putzer D, Pogatzki-Zahn EM, Treede RD, Magerl W: Analysis of hyperalgesia time courses in humans after painful electrical high-frequency stimulation identifies a possible transition from early to late LTP-like pain plasticity. Pain 152: 1532-1539, 2011. 6. Drdla-Schutting R, Benrath J, Wunderbaldinger G, Sandkuhler J: Erasure of a spinal memory trace of pain by a brief, high-dose opioid administration. Science 335: 235-238, 2012. 7. Maier C, Baron R, Tolle TR, Binder A, Birbaumer N, Birklein F, Gierthmuhlen J, Flor H, Geber C, Huge V, Krumova EK, Landwehrmeyer GB, Magerl W, Maihofner C, Richter H, Rolke R, Scherens A, Schwarz A, Sommer C, Tronnier V, Uceyler N, Valet M, Wasner G, Treede RD: Quantitative sensory testing in the German Research Network on Neuropathic Pain (DFNS): somatosensory abnormalities in 1236 patients with different neuropathic pain syndromes. Pain 150: 439-450, 2010. 8. Pfau DB, Krumova EK, Treede RD, Baron R, Toelle T, Birklein F, Eich W, Geber C, Gerhardt A, Weiss T, Magerl W, Maier C: Quantitative sensory testing in the German Research Network on Neuropathic Pain (DFNS): reference data for the trunk and application in patients with chronic postherpetic neuralgia. Pain 155: 1002-1015, 2014.

Quelle

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