Beschreibung der Studie

In bestimmten Situationen kann eine Entzündungsreaktion, die von einem Infektionsherd (z.B. Lungenentzündung, Harnwegsinfekt, Wunde, u.a.) im Körper ausgeht, den gesamten Körper befallen. Dies kann durch natürliche Mikroorganismen aus unserer Umgebung oder auch von unserer Körper(innen)oberfläche hervorgerufen werden und eine sog. Sepsis („Blutvergiftung“, „Wundfäule“) hervorrufen. Im Verlauf dieser Erkrankung schädigt die körpereigene Abwehrreaktion nicht nur die Krankheitserreger sondern auch Teile des eigenen Körpers und führt so zum Versagen einer oder mehrerer Körperorgane wie Lunge, Nieren und auch Magen-Darm-Trakt. Im Rahmen einer Sepsis kommt es als Folge der systemischen Entzündungsreaktion auch zu erheblichen Änderungen des Stoffwechsels, die sich in einer Änderung des Energieumsatzes und einem hohen Verbrauch an körpereigenen Nährstoffen widerspiegelt. Da ein Patient mit Sepsis aufgrund der damit verbundenen schweren Erkrankung und notwendiger intensivmedizinischer Therapie, z.B. mit Unterstützung durch eine künstliche Beatmung, häufig nicht mehr in der Lage ist, sich mit normaler Kost zu ernähren, stellt die künstliche Ernährungstherapie entweder über eine Ernährungssonde im Magen-Darm-Trakt („enteral“) oder über das Blutsystem („parenteral“) einen wichtigen Bestandteil der intensivmedizinischen Behandlung dar. Diese kann als spezifische Maßnahme den negativen und prognostisch ungünstigen Auswirkungen des Stressstoffwechsels kritisch kranker Patienten entgegenwirken, indem der Abbau körpereigener Energiespeicher verhindert und der Nährstoffbedarf gedeckt wird. Neben der Messung des Energieumsatzes stehen bislang für die intensivmedizinische Behandlung nur wenige Routinelabormarker wie Glukose, Harnstoff, Triglyzeride und Laktat zur Verlaufsbeschreibung der Stoffwechselsituation zur Verfügung, die eine auf den jeweiligen Patienten individuell abgestimmte Ernährungstherapie nicht genau abbilden. Mittlerweile steht eine Methode zur Verfügung, im Blut alle charakteristischen Stoffwechsel-Eigenschaften des Organismus zu bestimmen. Zu diesem sog. Metabolom gehören u.a. Stoffwechselprodukt-Spiegel und Enzymaktivitäten der einzelnen Stoffwechselwege sowie die Wechselbeziehungen zwischen den verschiedenen Stoffwechselwegen. Die Darmfunktion, die im Rahmen der Sepsis ebenfalls eingeschränkt sein kann, spielt für den Krankheitsverlauf und die Ernährungstherapie eine entscheidende Rolle. Als innere Oberfläche unseres Körpers bezeichnet, leben in ihm Milliarden von natürlichen Mikroorganismen ("Mikrobiom"). Das Mikrobiom wird sowohl durch die Sepsis an sich als auch durch die notwendige Antibiotikatherapie verändert, was sich negativ auf die Darmfunktion und die künstliche Ernährbarkeit sowie möglicherweise auch auf den Behandlungsverlauf auswirken kann. Darüberhinaus ist bislang unklar, welchen Einfluss eine klinisch notwendige künstliche Ernährungstherapie per se auf körpereigene zelluläre Entgiftungsprozesse bzw. -reparaturmechanismen (sog. "Autophagie") und die sog. "Stressantwort" des endoplasmatischen Retikulums (ER, ein Kanalsystem innerhalb der Zelle, das ebenfalls wichtig für die Entgiftungsfunktion ist) hat. Diese Reparaturmechanismen, die Körperzellen z.B. für die Entsorgung zellulärer „Abfallprodukte“ benötigen, können ebenfalls durch die Stoffwechselentgleisung oder ein Zuviel an Nährstoffzufuhr betroffen sein und somit die Heilung der schweren septischen Erkrankung verlangsamen bzw. beeinträchtigen, ähnlich auch der vermuteten Änderung der Zusammensetzung des Darmmikrobioms. Das Ziel dieser prospektiven Beobachtungsstudie ist es, den Einfluss einer Standard-Glukoseinfusion im Rahmen der klinisch notwendigen parenteralen Ernährungstherapie auf das Metabolom, Marker der Entzündungsreaktion, Marker der Autophagie und ER-Stressantwort im Blut sowie das Darmmikrobiom bei insgesamt 50 Patienten mit Sepsis oder septischem Schock zu untersuchen. Die erhobenen Daten sollen mit klinischen Parametern zum Krankheitsverlauf abgeglichen werden.

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Studiendetails

Studienziel Primärer Endpunkt ist die Änderung der Metabolitkonzentrationen bzw. Marker der Autophagie/ER-Stressantwort vor und 2h nach dem täglichen Beginn der parenteralen Glukosezufuhr über den Verlauf der ersten 5 Tage nach Aufnahme auf die Intensivstation. Primärer Endpunkt der Mikrobiomanalyse ist die zeitliche quantitative Änderung der mikrobiellen Diversität zwischen Baseline, Studientag 1 und Studientag 5.
Status Teilnahme möglich
Zahl teilnehmender Patienten 50
Stationärer Aufenthalt Keiner
Finanzierungsquelle Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus KielKlinik für Anästhesiologie und Operative Intensivmedizin

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Teilnahme­voraussetzungen

Einschlusskriterien

  • Vorliegen einer Sepsis oder eines septischen Schocks*
  • und
  • Beginn der Sepsis oder des septischen Schocks ≤ 48 Stunden
  • volljährige weibliche und männliche Patienten (Alter ≥18 Jahre)
  • schriftliche Einwilligungserklärung des Patienten/der Patientin oder dessen/deren gesetzlicher Vertreter oder Bevollmächtigter
  • Definition der Sepsis gemäß der Sepsis-3 Definition der Sepsis Definitions Task Force:
  • Nachweis oder Verdacht einer Infektion (Klinik, Labor):
  • Temperatur, Leukozyten, Herzfrequenz, Biomarker
  • Mikrobiologie
  • Antibiotika
  • SOFA-Score ≥ 2: PaO2/FiO2, Thrombozyten, Bilirubin, mittlerer arterieller Blutdruck (MAD), Ketacholamine, Glasgow-Coma-Score, Kreatinin, Diurese
  • Septischer Schock definiert als klinisches Bild einer Sepsis mit persistierender Hypotension trotz adäquater Volumengabe und Vasopressoren zum Erreichen eines MAD ≥ 65 mmHg und Serum-Laktat > 2 mmol/l (18 mg/dl)

Ausschlusskriterien

  • Bestehende fortgeschrittene chronische Lebererkrankung der Child-Pugh-Klasse C
  • Bekannter Diabetes mellitus Typ I oder II
  • Absolute Kontraindikationen gegen enterale Ernährung (z.B. Darmperforation, Darmverschluss, keine Zugangsmöglichkeit zur enteralen bzw. parenteralen Ernährung aus jeglichen Gründen)
  • Immunsuppression bzw. Therapie mit Glukokoritkoiden oberhalb der Cushing-Schwelle (> 7,5 mg Prednisolon-Äquivalent)
  • Vorliegen einer akuten Pankreatitis
  • Frauen während der Schwangerschaft und Stillzeit
  • Teilnahme des Patienten an dieser Studie zu einem früheren Zeitpunkt
  • Therapiebeschränkung oder -einstellung (z.B. DNR- Order)
  • Infauste Prognose aufgrund von Nebenerkrankungen

Adressen und Kontakt

Klinik für Anästhesiologie und Operative Intensivmedizin, Kiel

Ansprechpartner: *** ***

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Häufig gestellte Fragen

In Deutschland erkranken pro Jahr 75.000 Einwohner (110 von 100.000) an einer schweren Sepsis bzw. septischem Schock und 79.000 (116 von 100.000) an einer Sepsis mit steigender Inzidenz. Mit ca. 60.000 Todesfällen stellen septische Erkrankungen somit die dritthäufigste Todesursache dar. Die Bedeutung der künstlichen Ernährungstherapie als Therapiesäule der Sepsis ist in den vergangenen Jahren immer mehr in den Fokus der Behandlung gerückt. Als Folge der systemischen Entzündungsreaktion kommt es zu erheblichen Änderungen des Metabolismus, die den Verlauf der Erkrankung beeinflussen. Das klinische Bild dieses sog. Stressstoffwechsels ist im wesentlichen geprägt von einer insulinresistenten Hyperglykämie, einer Proteinkatabolie, und einem variablen Energieumsatz. Septische Patienten sind aufgrund ihrer Erkrankungsschwere in der Regel nicht in der Lage, normal orale Kost zu sich zu nehmen, so dass entsprechend (inter-)nationalen Leitlinienempfehlungen eine frühe künstliche Ernährungstherapie über den enteralen bzw. parenteralen Applikationsweg empfehlen. Ebenso herrscht Konsens in den aktuellen Leitlinien, den Energieumsatz der Patienten mittels indirekter Kalorimetrie zu messen, um so genauer die Menge der Kalorienzufuhr steuern zu können. Als mögliche Ursache für die in rezenten randomisiert-kontrollierten Studien berichteten uneinheitlichen Effekte der eingesetzten Ernährungsstrategien werden inter- als auch intraindividuelle (über den Verlauf der kritischen Erkrankung) Unterschiede in der endogenen Substratmobilisation bzw. der Utilisationskapazität exogen zugeführter Nährsubstrate diskutiert. Unklar bleibt auch, wie sich die spezielle Zusammensetzung exogen zugeführter Makronährstoffe, v.a. der Anteil an Glukose in den zur Verfügung stehenden Ernährungslösungen auf den Stoffwechsel auswirkt. Als ein wesentlicher Pathomechanismus einer übermäßigen exogenen Substratzufuhr wird die Hemmung der Autophagie, die eng mit der sog. Stressreaktion des endoplasmatischen Retikulums (ER) gekoppelt ist, angeführt. In der klinischen Routine fehlen bislang spezifische Marker, diese intra- als auch interindividuellen Stoffwechseländerungen und die daraus resultierende metabolische Toleranz des Patienten zu detektieren, um so eine Ernährungstherapie individuell anpassen zu können. Die gezielte Analyse sog. „Metabolomics“ stellt eine vielversprechende Methode dar, Metabolite als Marker individueller Stoffwechseländerungen in Abhängigkeit des Krankheitsverlauf besser abbilden zu können. Erste Untersuchungen zur gezielten Metabolomanalyse bei gesunden Probanden und Intensivpatienten konnten zeigen, dass es im Rahmen einer kritischen Erkrankung zu einer massiven Störung der normalen Stoffwechselwege kommt, wobei bestimmte Metabolite überexprimiert sind und mit Patientencharakteristika bzw. dem Schweregrad der Sepsis korrelieren. Unter Verwendung eines Glukosetoleranztests und mittels Metabolomuntersuchungen konnten bei gesunden Probanden Metabolite identifiziert werden, die bislang im Kontext der Glukosehomöostase nicht beschrieben wurden, wobei diese mit dem Schweregrad der Insulinresistenz und Markern für eine katabole Stoffwechsellage korrelierten. Das endoplasmatische Retikulum (ER) ist ein essenzielles Zellorganell, welches Störungen zellulärer Funktionen erkennt und die Zellhomöostase wiederherstellt. Eine Störung der Proteinfaltung im ER-Lumen wiederum zu einer durch dieses Zellorganell ausgelösten Stressreaktion (im Englischen "unfolded protein response" [UPR]). Ziel der UPR ist die Wiederherstellung der normalen Zellfunktion durch die Unterdrückung von Translationsprozessen und konsekutivem Abbau falsch gefalteter Proteine. Die UPR kann je nach Ausmaß der Stresssituation sowohl für pro- überlebens als auch pro-apoptotische Signale kodieren. Ein wesentlicher Mediator, das "X-box– binding Protein 1 (XBP1)" reguliert dabei lokal inflammatorische Prozesse im Gastrointestinaltrakt und könnte auch bei akuten inflammatorischen Prozessen wie der Sepsis eine pathogenetische Rolle spielen. Wir konnten kürzlich zeigen, dass im Rahmen der Sepsis proinflammatorische Marker (wingless-type MMTV integration site family member (wnt)-5a/anti-inflammatory soluble frizzled related protein (sFRP)-5 Zytokin-System durch Änderung der Makronährstoffzufuhr beeinflusst werden können. Die gastrointestinale Dysfunktion, die entweder Auslöser oder Folge einer schweren Sepsis sein kann, ist eng mit dem Erfolg der enteralen Ernährbarkeit bzw. der Substratverwertung der Patienten verknüpft. Hier steht insbesondere das intestinale Mikrobiom, also die komplexe wirtsspezifische Zusammensetzung der Mikroflora im Darm, im Fokus. Nicht nur bei chronischen Erkrankungen, sondern gerade auch bei kritisch kranken Patienten scheint das Mikrobiom signifikant verändert zu sein. Bislang liegen keine klinisch-prospektiven Daten zum möglichen Einfluss einer exogenen Nährsubstratzufuhr auf das Mikrobiom bei septischen Patienten vor. Ziel dieser prospektiven Beobachtungsstudie ist es, den Einfluss einer Standard-Glukoseinfusion im Rahmen der parenteralen Ernährungstherapie auf • das Metabolom im Plasma, • Inflammationsmarker und Marker der Autophagie und "ER-Stressantwort" • das Darmmikrobiom bei Patienten mit Sepsis oder septischem Schock zu untersuchen.

Klinische Studien werden durchgeführt, um die Sicherheit und Wirksamkeit von Medikamenten, medizinischen Geräten oder Verfahren nachzuweisen. Sie untersuchen, welche Behandlungsmethode sich am besten zur Therapie einer bestimmten Erkrankung oder Gruppe von Betroffenen eignet. Vor der Marktzulassung müssen alle neuen Behandlungsmethoden einer Reihe von klinischen Prüfungen unterzogen werden.

Klinische Studien bilden die Voraussetzungen für neue Behandlungsmöglichkeiten. Die Ergebnisse klinischer Studien treiben den medizinischen Fortschritt. Sie geben Ärzten das Wissen darüber wie Behandlungen eingesetzt werden und für wen sie sich am besten eignen. Nur durch den Einsatz der freiwilligen Teilnehmer können Studien erfolgreich abgeschlossen werden. Die teilnehmenden Patienten bekommen auch die Möglichkeit sehr früh von einer neuen Behandlung zu profitieren. Es dauert nämlich durchschnittlich 12 Jahre bis eine neue Behandlung öffentlich verfügbar wird. Alle Behandlungen und Medikamente, die Patienten derzeit nutzen, wurden im Rahmen klinischer Studien erprobt, um sicherzugehen, dass diese sicher sind und wirken.

Damit sichergestellt wird, dass nur diejenigen Betroffenen an der Studie teilnehmen, die am wahrscheinlichsten davon profitieren, werden Sie von dem Studienarzt umfassend untersucht. Dieser Vorgang wird als Screening bezeichnet und findet, vor einer möglichen Studienteilnahme, in dem jeweiligen Studienzentrum statt. Dazu gehört auch ein Gespräch mit dem Studienarzt, welches Sie umfassend über die Studie aufklärt und Ihnen die Möglichkeit gibt, Fragen zu stellen. Je nach Studie sind zusätzliche Untersuchungen (z.B. Labor oder Ultraschall) notwendig, um zu bestimmen, ob Sie an der Studie teilnehmen können.

Es gibt verschiedene Gründe, an klinischen Studien teilzunehmen. Durch Ihre Teilnahme leisten Sie einen wertvollen Beitrag zur medizinischen Forschung. Sie erhalten Zugang zu neuartigen Behandlungsmethoden, die sich möglicherweise besser für Ihre Erkrankung eignen, als bisherige Ansätze. Darüber hinaus könnten Sie von der intensiven und individuellen medizinischen Betreuung in den Studienzentren profitieren. Die Teilnahme an einer klinischen Studie eröffnet vielen Betroffenen eine neue Perspektive, ihre gesundheitliche Situation verbessern zu können.

Klinische Studien werden durchgeführt, weil noch nicht alle Einzelheiten über ein Medikament, medizinisches Gerät oder Verfahren bekannt sind. Es besteht die Möglichkeit, dass Sie nicht von der Studienteilnahme profitieren. Alle potenziellen Risiken werden vor Studienbeginn mit Ihnen ausführlich im Studienzentrum besprochen. So können Sie für sich den möglichen Nutzen sorgfältig gegen eventuelle Risiken abwägen. Sie können bei den Gesprächen so viele Fragen stellen, bis Sie sich sicher für oder gegen eine Teilnahme entscheiden können.

Sie können Ihre Teilnahme an einer klinischen Studie jederzeit und ohne Angabe von Gründen beenden.

Die bei der Studie gesammelten Informationen dürfen nur zu Forschungszwecken verwendet werden. Ihre Informationen werden in einer verschlüsselten Form gespeichert, die zu keiner Zeit einen Rückschluss auf Ihre Person erlaubt. Lediglich Ihr Studienarzt hat die Möglichkeit, die Informationen zu entschlüsseln. Falls die Studienergebnisse im Rahmen von Präsentationen oder Veröffentlichungen verwendet werden, werden Sie niemals namentlich erwähnt. Auch wird niemandem ohne Ihr schriftliches Einverständnis mitgeteilt, dass Sie an der Studie teilnehmen bzw. teilgenommen haben.

Quelle: Deutsches Register Klinischer Studien