Beschreibung der Studie

In bestimmten Situationen kann eine Entzündungsreaktion, die von einem Infektionsherd (z.B. Lungenentzündung, Harnwegsinfekt, Wunde, u.a.) im Körper ausgeht, den gesamten Körper befallen. Dies kann durch natürliche Mikroorganismen aus unserer Umgebung oder auch von unserer Körper(innen)oberfläche hervorgerufen werden und eine sog. Sepsis („Blutvergiftung“, „Wundfäule“) hervorrufen. Im Verlauf dieser Erkrankung schädigt die körpereigene Abwehrreaktion nicht nur die Krankheitserreger sondern auch Teile des eigenen Körpers und führt so zum Versagen einer oder mehrerer Körperorgane wie Lunge, Nieren und auch Magen-Darm-Trakt. Im Rahmen einer Sepsis kommt es als Folge der systemischen Entzündungsreaktion auch zu erheblichen Änderungen des Stoffwechsels, die sich in einer Änderung des Energieumsatzes und einem hohen Verbrauch an körpereigenen Nährstoffen widerspiegelt. Da ein Patient mit Sepsis aufgrund der damit verbundenen schweren Erkrankung und notwendiger intensivmedizinischer Therapie, z.B. mit Unterstützung durch eine künstliche Beatmung, häufig nicht mehr in der Lage ist, sich mit normaler Kost zu ernähren, stellt die künstliche Ernährungstherapie entweder über eine Ernährungssonde im Magen-Darm-Trakt („enteral“) oder über das Blutsystem („parenteral“) einen wichtigen Bestandteil der intensivmedizinischen Behandlung dar. Diese kann als spezifische Maßnahme den negativen und prognostisch ungünstigen Auswirkungen des Stressstoffwechsels kritisch kranker Patienten entgegenwirken, indem der Abbau körpereigener Energiespeicher verhindert und der Nährstoffbedarf gedeckt wird. Neben der Messung des Energieumsatzes stehen bislang für die intensivmedizinische Behandlung nur wenige Routinelabormarker wie Glukose, Harnstoff, Triglyzeride und Laktat zur Verlaufsbeschreibung der Stoffwechselsituation zur Verfügung, die eine auf den jeweiligen Patienten individuell abgestimmte Ernährungstherapie nicht genau abbilden. Mittlerweile steht eine Methode zur Verfügung, im Blut alle charakteristischen Stoffwechsel-Eigenschaften des Organismus zu bestimmen. Zu diesem sog. Metabolom gehören u.a. Stoffwechselprodukt-Spiegel und Enzymaktivitäten der einzelnen Stoffwechselwege sowie die Wechselbeziehungen zwischen den verschiedenen Stoffwechselwegen. Auch ist es mittlerweile möglich, das sog. Transkriptom, also die Gesamtheit aller in einer Zelle zu einem bestimmten Zeitpunkt in Erscheinung tretenden Gene ("Genexpression"), zu untersuchen. Die Darmfunktion, die im Rahmen der Sepsis ebenfalls eingeschränkt sein kann, spielt für den Krankheitsverlauf und die Ernährungstherapie eine entscheidende Rolle. Als innere Oberfläche unseres Körpers bezeichnet, leben in ihm Milliarden von natürlichen Mikroorganismen ("Mikrobiom"). Das Mikrobiom wird sowohl durch die Sepsis an sich als auch durch die notwendige Antibiotikatherapie verändert, was sich negativ auf die Darmfunktion und die künstliche Ernährbarkeit sowie möglicherweise auch auf den Behandlungsverlauf auswirken kann. Darüberhinaus ist bislang unklar, welchen Einfluss eine klinisch notwendige künstliche Ernährungstherapie per se auf körpereigene zelluläre Entgiftungsprozesse bzw. -reparaturmechanismen (sog. "Autophagie") und die sog. "Stressantwort" des endoplasmatischen Retikulums (ER, ein Kanalsystem innerhalb der Zelle, das ebenfalls wichtig für die Entgiftungsfunktion ist) hat. Diese Reparaturmechanismen, die Körperzellen z.B. für die Entsorgung zellulärer „Abfallprodukte“ benötigen, können ebenfalls durch die Stoffwechselentgleisung oder ein Zuviel an Nährstoffzufuhr betroffen sein und somit die Heilung der schweren septischen Erkrankung verlangsamen bzw. beeinträchtigen, ähnlich auch der vermuteten Änderung der Zusammensetzung des Darmmikrobioms. Das Ziel dieser prospektiven Beobachtungsstudie ist es, den Einfluss einer Standard-Glukoseinfusion im Rahmen der klinisch notwendigen parenteralen Ernährungstherapie auf das Metabolom, Marker der Entzündungsreaktion, Marker der Autophagie und ER-Stressantwort im Blut sowie das Darmmikrobiom bei insgesamt 50 Patienten mit Sepsis oder septischem Schock zu untersuchen. Die erhobenen Daten sollen mit klinischen Parametern zum Krankheitsverlauf abgeglichen werden. Zusätzlich sollen die erhobenen klinischen und laborchemischen Daten zur Weiterentwicklung einer Software, das sog. Glucosafe System, dass die individuelle, bettseitige Kontrolle der Blutzuckerspiegel und des Ernährungsbedarfs steuern kann, dienen.

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Studiendetails

Studienziel Primärer Endpunkt ist die Änderung des Metaboloms, Transkriptoms, Marker der Autophagie/ER-Stressantwort, Inflammation und Mikrobioms vor und 2h nach dem täglichen Beginn der parenteralen Glukosezufuhr über den Verlauf der ersten 5 Tage sowie an Tag 10 (bzw. Entlassung, sofern diese vor Tag 10 eintreten sollte) nach Aufnahme auf die Intensivstation. Primärer Endpunkt der Mikrobiomanalyse ist die zeitliche quantitative Änderung der mikrobiellen Diversität zwischen Baseline, und den weiteren Studientagen.
Status Teilnahme möglich
Zahl teilnehmender Patienten 50
Stationärer Aufenthalt Keiner
Finanzierungsquelle Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus KielKlinik für Anästhesiologie und Operative Intensivmedizin

Kostet die Teilnahme Geld?

Alle während der Studie durchgeführten Behandlungen und Untersuchungen sind für Sie kostenfrei.

Teilnahme­voraussetzungen

Einschlusskriterien

  • Vorliegen einer Sepsis oder eines septischen Schocks*
  • und
  • Beginn der Sepsis oder des septischen Schocks ≤ 48 Stunden
  • volljährige weibliche und männliche Patienten (Alter ≥18 Jahre)
  • schriftliche Einwilligungserklärung des Patienten/der Patientin oder dessen/deren gesetzlicher Vertreter oder Bevollmächtigter
  • Definition der Sepsis gemäß der Sepsis-3 Definition der Sepsis Definitions Task Force:
  • Nachweis oder Verdacht einer Infektion (Klinik, Labor):
  • Temperatur, Leukozyten, Herzfrequenz, Biomarker
  • Mikrobiologie
  • Antibiotika
  • SOFA-Score ≥ 2: PaO2/FiO2, Thrombozyten, Bilirubin, mittlerer arterieller Blutdruck (MAD), Ketacholamine, Glasgow-Coma-Score, Kreatinin, Diurese
  • Septischer Schock definiert als klinisches Bild einer Sepsis mit persistierender Hypotension trotz adäquater Volumengabe und Vasopressoren zum Erreichen eines MAD ≥ 65 mmHg und Serum-Laktat > 2 mmol/l (18 mg/dl)

Ausschlusskriterien

  • Bestehende fortgeschrittene chronische Lebererkrankung der Child-Pugh-Klasse C
  • Absolute Kontraindikationen gegen enterale Ernährung (z.B. Darmperforation, Darmverschluss, keine Zugangsmöglichkeit zur enteralen bzw. parenteralen Ernährung aus jeglichen Gründen)
  • Immunsuppression bzw. Therapie mit Glukokoritkoiden oberhalb der Cushing-Schwelle (> 7,5 mg Prednisolon-Äquivalent)
  • Vorliegen einer akuten Pankreatitis
  • Frauen während der Schwangerschaft und Stillzeit
  • Teilnahme des Patienten an dieser Studie zu einem früheren Zeitpunkt
  • Therapiebeschränkung oder -einstellung (z.B. DNR- Order)
  • Infauste Prognose aufgrund von Nebenerkrankungen

Adressen und Kontakt

Klinik für Anästhesiologie und Operative Intensivmedizin, Kiel

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Häufig gestellte Fragen

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In Deutschland erkranken pro Jahr 75.000 Einwohner (110 von 100.000) an einer schweren Sepsis bzw. septischem Schock und 79.000 (116 von 100.000) an einer Sepsis mit steigender Inzidenz. Mit ca. 60.000 Todesfällen stellen septische Erkrankungen somit die dritthäufigste Todesursache dar. Die Bedeutung der künstlichen Ernährungstherapie als Therapiesäule der Sepsis ist in den vergangenen Jahren immer mehr in den Fokus der Behandlung gerückt. Als Folge der systemischen Entzündungsreaktion kommt es zu erheblichen Änderungen des Metabolismus, die den Verlauf der Erkrankung beeinflussen. Das klinische Bild dieses sog. Stressstoffwechsels ist im wesentlichen geprägt von einer insulinresistenten Hyperglykämie, einer Proteinkatabolie, und einem variablen Energieumsatz. Septische Patienten sind aufgrund ihrer Erkrankungsschwere in der Regel nicht in der Lage, normal orale Kost zu sich zu nehmen, so dass entsprechend (inter-)nationalen Leitlinienempfehlungen eine frühe künstliche Ernährungstherapie über den enteralen bzw. parenteralen Applikationsweg empfehlen. Ebenso herrscht Konsens in den aktuellen Leitlinien, den Energieumsatz der Patienten mittels indirekter Kalorimetrie zu messen, um so genauer die Menge der Kalorienzufuhr steuern zu können. Als mögliche Ursache für die in rezenten randomisiert-kontrollierten Studien berichteten uneinheitlichen Effekte der eingesetzten Ernährungsstrategien werden inter- als auch intraindividuelle (über den Verlauf der kritischen Erkrankung) Unterschiede in der endogenen Substratmobilisation bzw. der Utilisationskapazität exogen zugeführter Nährsubstrate diskutiert. Unklar bleibt auch, wie sich die spezielle Zusammensetzung exogen zugeführter Makronährstoffe, v.a. der Anteil an Glukose in den zur Verfügung stehenden Ernährungslösungen auf den Stoffwechsel auswirkt. Als ein wesentlicher Pathomechanismus einer übermäßigen exogenen Substratzufuhr wird die Hemmung der Autophagie, die eng mit der sog. Stressreaktion des endoplasmatischen Retikulums (ER) gekoppelt ist, angeführt. In der klinischen Routine fehlen bislang spezifische Marker, diese intra- als auch interindividuellen Stoffwechseländerungen und die daraus resultierende metabolische Toleranz des Patienten zu detektieren, um so eine Ernährungstherapie individuell anpassen zu können. Die gezielte Analyse sog. „Metabolomics“ und "Transcriptomics" stellt eine vielversprechende Methode dar, Metabolite und die zu einem bestimmten Zeitpunkt exprimierten zellulären Gene als Marker individueller Stoffwechseländerungen in Abhängigkeit des Krankheitsverlauf bzw. den resultierenden Effekt einer Ernährungstherapie besser abbilden zu können. Diese genaue Untersuchung von Stoffwechselwegen/-prozessen und deren Metaboliten bietet die Möglichkeit einer umfassenden Analyse von der Genexpression bis hin zum "klinisch-metabolischen Phänotypen" der Patienten. Erste Untersuchungen zur gezielten Metabolomanalyse bei gesunden Probanden und Intensivpatienten konnten zeigen, dass es im Rahmen einer kritischen Erkrankung zu einer massiven Störung der normalen Stoffwechselwege kommt, wobei bestimmte Metabolite überexprimiert sind und mit Patientencharakteristika bzw. dem Schweregrad der Sepsis korrelieren. Unter Verwendung eines Glukosetoleranztests und mittels Metabolomuntersuchungen konnten bei gesunden Probanden Metabolite identifiziert werden, die bislang im Kontext der Glukosehomöostase nicht beschrieben wurden, wobei diese mit dem Schweregrad der Insulinresistenz und Markern für eine katabole Stoffwechsellage korrelierten. Das endoplasmatische Retikulum (ER) ist ein essenzielles Zellorganell, welches Störungen zellulärer Funktionen erkennt und die Zellhomöostase wiederherstellt. Eine Störung der Proteinfaltung im ER-Lumen wiederum zu einer durch dieses Zellorganell ausgelösten Stressreaktion (im Englischen "unfolded protein response" [UPR]). Ziel der UPR ist die Wiederherstellung der normalen Zellfunktion durch die Unterdrückung von Translationsprozessen und konsekutivem Abbau falsch gefalteter Proteine. Die UPR kann je nach Ausmaß der Stresssituation sowohl für pro- überlebens als auch pro-apoptotische Signale kodieren. Ein wesentlicher Mediator, das "X-box– binding Protein 1 (XBP1)" reguliert dabei lokal inflammatorische Prozesse im Gastrointestinaltrakt und könnte auch bei akuten inflammatorischen Prozessen wie der Sepsis eine pathogenetische Rolle spielen. Wir konnten kürzlich zeigen, dass im Rahmen der Sepsis proinflammatorische Marker (wingless-type MMTV integration site family member (wnt)-5a/anti-inflammatory soluble frizzled related protein (sFRP)-5 Zytokin-System durch Änderung der Makronährstoffzufuhr beeinflusst werden können. Die gastrointestinale Dysfunktion, die entweder Auslöser oder Folge einer schweren Sepsis sein kann, ist eng mit dem Erfolg der enteralen Ernährbarkeit bzw. der Substratverwertung der Patienten verknüpft. Hier steht insbesondere das intestinale Mikrobiom, also die komplexe wirtsspezifische Zusammensetzung der Mikroflora im Darm, im Fokus. Nicht nur bei chronischen Erkrankungen, sondern gerade auch bei kritisch kranken Patienten scheint das Mikrobiom signifikant verändert zu sein. Bislang liegen keine klinisch-prospektiven Daten zum möglichen Einfluss einer exogenen Nährsubstratzufuhr auf das Mikrobiom bei septischen Patienten vor. Die sog. "Glucosafe"-Software ist eine Entscheidungsunterstützungssoftware, die auf Basis fortlaufender Modellberechnungen Empfehlungen zur Blutzuckerkontrolle und gezielten Ernährungsgabe bei kritisch kranken Patienten gibt. Es handelt sich um ein Kompartiment-Modell, bestehend aus einem System von Differenzialgleichungen ersten Grades, die die Berechnung von Insulinkonzentrationen, Blutzuckerkonzentrationen und Nährstoffäquivalenten in verschiedenen Organsystemen vornehmen. Stimmen die Blutzuckermesswerte nicht mit den Konzentrationen überein, die das Modell für die Behandlung berechnet hat, dann wird ein patientenspezifischer Parameterwert, genannt „Insulinsensitivität“ sukzessive angepasst, bis die Messwerte mit der Modellberechnung übereinstimmen. Eine Neuberechnung der Insulinsensitivität erfolgt jedes Mal nach Eingabe eines weiteren Blutzuckerwertes. Ein Profil des Verlaufs der Insulinsensitivität wird mit längerem Aufenthalt des Patienten sichtbar. Ziel dieser prospektiven Beobachtungsstudie ist es, den Einfluss einer Standard-Glukoseinfusion im Rahmen der parenteralen Ernährungstherapie auf • das Metabolom im Plasma, • das Transkriptom, • Inflammationsmarker und Marker der Autophagie und "ER-Stressantwort" • das Darmmikrobiom bei Patienten mit Sepsis oder septischem Schock zu untersuchen. Gleichzeitig werden die erhobenen laborchemischen und klinischen Daten mittels Glucosafe-Software analysiert mit dem Ziel, eine individuelle Vohersage der Insulinsensitivität, Plasma-Glukosekonzentration und metabolischer Kapazität der klinischen Ernährungstherapie und Glukosekontrolle zu ermöglichen. Amendment 1 (Genehmigung am 02.06.2016: Das Amendment beruht auf einer Änderung der Einschlusskriterien, da wir nun für die Definition der Sepsis und des septischen Schocks nach aktualisierter Definition der "Sepsis Definition Task Force" zugrundelegen (Publikation: JAMA. 2016;315(8):801-810. doi:10.1001/jama.2016.0287). Da es nun die Definition "schwere Sepsis" nicht mehr gibt, haben wir den Titel der Studie ebenfalls geändert, der nun lautet: “Individualisierte Analyse des Metabolismus von Patienten mit Sepsis”. Die Versionsnummer des Studienprotokoll lautet nun: Version 2.0 final, 12.Oktober 2016. Gleichzeitig wurden die Kontaktnummern in den Informationen geändert, die sich durch eine Rufnummernum- stellung am UKSH ergeben haben. Amendment 2 (Genehmigung am 10.01.2018): Das Amendment begründet sich durch folgende Punkte: 1. Zusätzlich werden Transkriptomanalysen nun in das Studienprotokoll integriert, da die Transkriptom-Analyse die Analyse der bislang erhobenen laborchemischen und klinischen Daten ergänzt mit dem Ziel, ein Patienten-spezifisches metabolisches Netzwerk zu rekonstruieren, das metabolische Änderungen im individuellen Verlauf der Sepsis (sog. frühe akute und späte chronische Phase der Sepsis) identifiziert. Wir erhoffen uns von dieser zusätzlichen Analyse der zellulären Genexpression zusätzlich zu den bereits etablierten Analysen spezifische Marker heraus zu stellen, die systembiologische Änderungen im Rahmen der Sepsis und Ernährungstherapie anzeigen. 2. Darüberhinaus ist es ein weiteres Studien-Ziel, die gewonnenen Daten in eine Software ("Glucosafe") zu integrieren, die die modellierte Berechnung von Insulinkonzentrationen, Blutzuckerkonzentrationen und Nährstoffäquivalenten in verschiedenen Organsystemen ermöglicht. Diese Software ist durch Kollegen des Dept. of Health Science and Technology, Universität Aalborg entwickelt worden, an die die erhobenen Daten in pseudonymisierter Form weitergeleitet werden. Somit könnte anhand unseres translationalen Pilot-Ansatzes und Analyse der Studiendaten mittels Glucosafe-Software zukünftig eine individuelle Vohersage der Insulinsensitivität, Plasma-Glukosekonzentration und metabolischer Kapazität der Standard-Ernährung und eine optimierte Blutzuckereinstellung und Ernährungstherapie im Rahmen der Sepsis-Behandlung zu erreichen. 3. Zusätzlich wurde die bisherige Studienphase mit den definierten Zeitpunkten Studieneinschluss (Baseline) und den Studientagen 1-5 um einen weiteren Studienzeitpunkt (Tag 10 bzw. Entlassung von der Intensivstation, sofern diese vor Tag 10 eintritt) erweitert werden. Wir erhoffen uns durch diesen zusätzlichen Zeitpunkt, die sog. späte, immunsuppressive Phase der Sepsis abzubilden und systembiologisch erstmalig besser charakterisieren zu können. Insgesamt bedingen diese Änderungen folgende, zusätzliche Probenentnahmen im individuellen Studienablauf eines Patienten mit einer zusätzlichen Blutentnahme von insgesamt 27,5 ml. Es kommt zu keiner Verschiebung der im Studienprotokoll aufgezeigten Nutzen-Risiko-Relation. 4. Das Ausschlusskriterium "Bekannter Diabetes mellitus Typ I oder II" wurde als Kriterium herausgenommen. Ein Drittel der Patienten, die die Einschlusskriterien der Studie im Rahmen des bisherigen Screenings erfüllten, wiesen jedoch einen vorbestehenden Diabetes auf und wurden somit nicht in die Studie eingeschlossen. Aus unserer Sicht muss also auch diese in der Klinik sehr repräsentative Gruppe kritisch kranker Patienten mit Sepsis in unserer Studie abgebildet werden. Die Versionsnummer des aufgrund des 2. Amendments aktualisierten Studienprotokolls lautet nun jeweils: Version 3.0 final, 26.Dezember 2017.

Quelle

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