Beschreibung der Studie

Knochenmark-hemmende Chemotherapie bei Krebspatienten führt zu einer starken Hemmung der Produktion von weißen Blutkörperchen, die eine erhöhte Infektionsanfälligkeit zur Folge hat. Infektionen sind die häufigste behandlungsassoziierte Todesursache bei Krebspatienten unter Chemotherapie. Bei etwa 80% der Patienten tritt während der Phase der Knochenmarkhemmung Fieber auf, das in den meisten Fällen ein Zeichen systemischer Infektion ist. Eine frühzeitige Einleitung einer Behandlung mit Breitspektrum-Antibiotika, insbesondere die Kombination Piperacillin/Tazobactam ist angezeigt; in etwa 50% der Patienten wird die Wirksamkeit durch eine stabile Entfieberung erkannt. Eine Nichtansprechbarkeit auf diese Behandlung kann in der Mehrheit der Fälle auf eine unzureichende Dosierung der Antibiotika zurückgeführt werden; diese Annahme wurde auch in einer von uns durchgeführten Pilotstudie bestätigt. Eine einfache Dosissteigerung der verwendeten Antibiotika wird durch neuere Erkenntnisse bezüglich ihrer Nebenwirkungen in Frage gestellt. Insbesondere angesichts der Unkenntnis des zugrundeliegenden Erregers zu Beginn der Therapie erscheint ein individualisiertes Vorgehen mit kontinuierlicher Optimierung der zur Unterdrückung der Infektionszeichen notwendigen Plasmaspiegel angebracht. Die Dosisanpassung soll an den ersten drei Tagen nach Einleitung der Antibiotikatherapie erfolgen; ausschlaggebend sollen Bestimmungen der Plasmaspiegel des Wirkstoffes 4 Stunden nach seiner Verabreichung sein.

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Studiendetails

Studienziel Stabile Entfieberung (ja/nein) definiert als 5 konsekutive fieberfreie Tage ohne Umstellung der antimikrobiellen Therapie. Verglichen wird die Proportion fieberfreier Patienten unter TDM mit der entsprechenden Proportion unter der Kontrollbedingung.
Status Teilnahme möglich
Studienphase 4
Zahl teilnehmender Patienten 208
Stationärer Aufenthalt Keiner
Studientyp Interventionell
Kontrolle Wirksame Behandlung
Finanzierungsquelle Bundesministerium für Bildung und Forschung - Dienstsitz Berlin

Kostet die Teilnahme Geld?

Alle während der Studie durchgeführten Behandlungen und Untersuchungen sind für Sie kostenfrei.

Teilnahme­voraussetzungen

Einschlusskriterien

  • Patienten mit einer Fieberepisode (definiert als 1x Temp. >38,3°C bzw. 2x Temp.>38,0°C innerhalb von 2 Stunden) in Neutropenie (definiert als Leukozytenzahl < 1Gpt/l bzw. neutrophile Granulozyten <0,5Gpt/l) nach myelosuppressiver Chemotherapie
  • geplante/gestarteteTherapie mit Piperacillin/Tazobactam (Pip/Taz)
  • schriftliche Einwilligung des Patienten

Ausschlusskriterien

  • Alter < 18 Jahre
  • Schwangerschaft / Stillzeit
  • Frauen im gebärfähigen Alter ohne adäquaten Empfängnisschutz
  • nicht bestehende Einwilligungsfähigkeit
  • Anamnestisch bekannte Überempfindlichkeit gegen ß-Laktam Antibiotika oder gegen einen der sonstigen Bestandteile der Prüfsubstanz (Pip/Taz)
  • Vorbehandlung mit Pip/Taz >18g innerhalb der letzten 24h vor Randomisierung
  • Teilnahme des Patienten an einer anderen interventionellen klinischen Prüfung
  • Vorherige Studienteilnahme (TARGET-FN)
  • eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh C)
  • Niereninsuffizienz (eGFR <40ml/min)
  • Infektion, die eine andere definierte antibiotische Therapie erfordert (z.B. Endokarditis)
  • Lebenserwartung < 90 Tage

Adressen und Kontakt

Universitätsklinikum Jena, Klinik für Innere Medizin II, Jena

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Nach einer myelosuppressiven Chemotherapie tritt bei etwa 80% der Patienten während der Phase der Neutropenie Fieber auf, dies ist typischerweise ein Anzeichen für eine systemische Infektion. Infektionen sind die häufigste Ursache der behandlungsassoziierten Mortalität bei Krebspatienten. Neben der signifikant gesteigerten Mortalität ist Fieber in der Neutropeniephase auch mit einem verlängerten Krankenhausaufenthalt und erhöhten Behandlungskosten verbunden. Für den behandelnden Arzt ist bisher Fieber oft das alleinige Anzeichen einer möglicherweise lebensgefährlichen Infektion. Vor dem Hintergrund der bestehenden ausgeprägten Immunsuppression bei neutropenen Patienten ist eine möglichst schnelle empirische Therapie mit einem Breitspektrum-Antibiotikum notwendig. Eines der in diesem Zusammenhang am meisten eingesetzten Antibiotika ist Piperacillin/Tazobactam (Pip/Taz), welches in jedoch nur etwa 50% der Fälle zu einer stabilen Entfieberung führt. Ein Grund des schlechten Ansprechens der Therapie mit Pip/Taz könnten subtherapeutische Plasma-Spiegel sein. Untersuchungen an Patienten, die auf Intensivstationen behandelt wurden, zeigten zu niedrige Plasmaspiegel. Diese Daten unterstreichen die Hypothese, dass eine Unterdosierung auch bei Tumorpatienten zu einem Versagen der empirischen antibakteriellen Therapie mit Pip/Taz führen könnte. Eine einfache Dosissteigerung scheint vor dem Hintergrund eines günstigen Nebenwirkungsprofils von Pip/Taz klinisch vertretbar; jedoch zeigen neuere Untersuchungen, dass Pip/Taz auf das angeborene Immunsystem einen hemmenden Effekt zu haben scheint und bei einem ohnehin supprimierten Immunsystems das Risiko für sekundäre Infektionen weiter vergrößern könnte. Therapeutisches Drug Monitoring hat sich in der Vergangenheit als effiziente Methode zur individualisierten Pharmakotherapie mit Medikamenten mit geringer therapeutischer Breite erwiesen. Für die Behandlung mit Penicillinen ist ein derartiges Vorgehen bisher nur wenig untersucht worden. Die Behandlung mit beta-Laktam-Antibiotika wie Piperacillin basiert auf einer zeitabhängigen antimikrobiellen Aktivität. Ein therapeutischer Plasmaspiegel höher als die minimale Hemmkonzentration (MHK) des Zielkeimes sollte für mindestens 50% der Zeit des Dosierintervalls aufrechterhalten werden. In Unkenntnis des zugrundeliegenden Erregers ist der Plasmazielspiegel so zu definieren, dass das antibakterielle Spektrum des verwendeten Antibiotikums möglichst vollständig ausgeschöpft werden kann und die MHK des gefährlichsten potentiellen Keimes enthalten ist. Eine einfache Möglichkeit zur Optimierung der Plasmaspiegel könnte ein plasmaspiegelgesteuerter individualisierter Dosieralgorithmus zur Vermeidung einer Unterdosierung darstellen. Um einen solchen einfach zu gestalten, sollten möglichst wenige Blutentnahmen zur Dosisanpassung erfolgen müssen. Die immunsuppressiven Eigenschaften einer hoch-dosierten Beta-Laktam-Antibiotikatherapie sowie mögliche Risiken sekundärer Infektionen sollten zusätzlich zur klinischen Sicherheit und der Effektivität einer hoch-dosierten Therapie mit Piperacillin mittels erweiterter Immunphänotypisierung untersucht werden. Um eine zeitabhängige Bias zu vermeiden, wird ein multivariates Modell entwickelt, dass die Zeitabhängigkeit durch das Fieber in der Neutropenie erfasst. Untersucht werden auch Aspekte der Kosteneffektivität von Maßnahmen wie dem TDM-basierten Dosieren von Pip/Taz neben der einfachen Effizienzsteigerung.

Quelle

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