Beschreibung der Studie

Neurotransmitterstoffwechselstörungen und Defizienzen im Pterin-, Phenylalanin- und Folsäurestoffwechsel führen bereits kurz nach der Geburt zu schweren neurologischen Störungen. Die Beschreibung des klinischen (und biochemischen) Erscheinungsbildes dieser neurometabolischen Erkrankungen basiert weitgehend auf der Untersuchung von kleinen, meist pädiatrischen Patientengruppen oder gar nur einzelnen Patienten. Der Langzeitverlauf der meisten neurometabolischen Erkrankungen weiterhin ungewiss. Das Auftreten seltener Manifestationsformen oder varianter Erkrankungsverläufe ist unzureichend untersucht. Diagnostische und therapeutische Strategien basieren zumeist auf der Erfahrung einzelner Zentren oder einzelner Experten. Speziell für den AADC-Mangel sind die verfügbaren therapeutischen Optionen und das Ansprechen auf eine Behandlung sehr limitiert. Insbesondere sind die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen der Krankheitsentstehung noch weitgehend unklar. Die für die Erkrankungen ursächlichen pathologischen Genmutationen führen zu Veränderungen in der Aminosäuresequenz der betroffenen Enzyme und damit zu Fehlfaltungen des Proteins oder Veränderungen im aktiven Zentrum, die die katalytische Aktivität des Enzyms dramatisch reduzieren oder gar den proteasomalen Abbau induzieren können . Auch für einige andere Enzyme des Neurotransmitterstoffwechsels sind ähnliche Struktur-Funktionskorrelationen beschrieben. Dennoch ist vielfach unklar, ob und wie Fehlfaltungen der Enzyme zu einer Aggregation und/oder dem Abbau der Proteine führen. Zudem gibt es bislang keine Untersuchungen dazu, wie sich der Mangel eines Enzymes der oben genannten Stoffwechselwege auf molekularer Ebene in den verschiedenen Geweben manifestiert. Die Hauptsymptomatik ist eine neuronale, doch fehlen Langzeitbeobachtungen, die mögliche Defekte/Probleme auch in anderen Organsystemen systematisch erfassen oder molekular analysieren. Bis jetzt konnte auf Grund der geringen Anzahl von Patienten für keine der Erkrankungen im Neurotransmitter-, Pterin- oder Folsäurestoffwechsel eine Genotyp-Phänotyp-Korrelation auf molekularer Ebene erstellt werden.

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Studiendetails

Studienziel Identifizierung molekularer Pathomechanismen mittels patientenspezifischer induzierbarer pluripotenter Stammzellen und davon differenzierter Zelltypen (Neuronen, Hepatozyten).
Status Rekrutierung abgeschlossen, follow up abgeschlossen
Zahl teilnehmender Patienten 50
Stationärer Aufenthalt Keiner
Studientyp Interventionell
Finanzierungsquelle Zentrum für Kinder-und Jugendmedizin HeidelbergSektion für Neuropädiatrie und Stoffwechselmedizin

Kostet die Teilnahme Geld?

Alle während der Studie durchgeführten Behandlungen und Untersuchungen sind für Sie kostenfrei.

Teilnahme­voraussetzungen

Einschlusskriterien

  • Kinder und Erwachsene mit
  • Bestätigter Diagnose einer Neurotransmitterstoffwechselstörung
  • Aromatischer Aminosäurendecarboxylasemangel (AADC-Mangel)
  • Tyrosinhydroxylasemangel (TH –Mangel)
  • Dopamin-ß-Hydroxylase (DßH)-Mangel
  • Monoaminoxidase A (MAOA)-Mangel
  • Dopamintransportermangel (DAT- Mangel)
  • Vesikulärer Monoamintransporter 2 (VMAT) Mangel
  • Bestätigter Diagnose einer Pterinstoffwechselstörung
  • Autosomal-rezessiver GTP Cyclohydrolase-Mangel
  • Autosomal dominant GTP Cyclohydrolase-Mangel (Morbus Segawa)
  • 6-Pyruvoyltetrahydropterinsynthase (PTPS)-Mangel
  • Dihydropteridinreduktasemangel-(DHPR-Mangel)
  • GTP-Cyclohydrolase-I-feedback regulatory protein-Mangel
  • Pterin-4-alpha-Carbinolamin-Dehydratase-Mangel
  • Sepiapterinreduktase (SR)-Mangel
  • Bestätigter Diagnose von Phenylalaninhydroxylasemangel
  • Bestätigter Diagnose einer Folatstoffwechselstörung
  • Folatrezeptor-α (FOLR1)-Mangel
  • Dihydrofolatreduktasemangel (DHFR-Mangel)
  • Weitere monogenetische Krankheiten
  • Schriftliches Einverständnis zur Teilnahme an der Studie durch die Teilnehmer, Erziehungsberechtigten oder gesetzlichen Vertreter.

Ausschlusskriterien

  • Keine

Adressen und Kontakt

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Häufig gestellte Fragen

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Neurometabolische Erkrankungen stellen eine Gruppe von seltenen Stoffwechselerkrankungen dar, deren verbindende Merkmale eine angeborene Störung des Hirnstoffwechsels und die Manifestation eines neurologischen Erkrankungsbildes (u.a. globale oder umschriebene Entwicklungsstörung, muskuläre Hypo- oder Hypertonie, Bewegungsstörungen, Epilepsie, Verhaltensstörungen) sind. Laut Orphanet (www.orpha.net) werden derzeit 130 angeborene syndromale und nicht-syndromale Krankheitsbilder zu den neurometabolischen Erkrankungen gezählt. Die angeborenen Störungen im Stoffwechsel der biogenen Amine, Pterine, Aminosäuren und Folate bilden darin eine wichtige Subgruppe. Sie führen zu einem Mangel der beiden Neurotransmittern Dopamin und Serotonin oder des für deren Bildung notwendigen Kofaktors Tetrahydrobiopterin (BH4). Neurotransmitterstoffwechselstörungen und Defizienzen im Pterin-, Phenylalanin- und Folsäurestoffwechsel führen bereits kurz nach der Geburt zu schweren neurologischen Störungen („Infantiler Parkinson“). Die Beschreibung des klinischen (und biochemischen) Phänotyps dieser neurometabolischen Erkrankungen basiert weitgehend auf der Untersuchung von kleinen, meist pädiatrischen Patientengruppen oder gar nur einzelnen Patienten. Der Langzeitverlauf der meisten neurometabolischen Erkrankungen weiterhin ungewiss. Das Auftreten seltener Manifestationsformen oder varianter Erkrankungsverläufe ist unzureichend untersucht. Diagnostische und therapeutische Strategien basieren zumeist auf der Erfahrung einzelner Zentren oder einzelner Experten. Speziell für den AADC-Mangel sind die verfügbaren therapeutischen Optionen und das Ansprechen auf eine Behandlung sehr limitiert (Opladen et al, 2014). Insbesondere sind die zugrunde liegenden molekularen Pathomechanismen noch weitgehend unklar. Die für die Erkrankungen ursächlichen pathologischen Genmutationen führen zu Veränderungen in der Aminosäuresequenz der betroffenen Enzyme und damit zu Fehlfaltungen des Proteins oder Veränderungen im aktiven Zentrum, die die katalytische Aktivität des Enzyms dramatisch reduzieren oder gar den proteasomalen Abbau induzieren können (Montioli et al, 2014; Daniele et al, 2008; Fossbakk et al, 2014). Eine erste umfassende funktionale Studie der Auswirkung bestimmter Mutationen auf die Enzymaktivität wurde kürzlich von Montioli et al (2014) für AADC-Mangel publiziert und konnte zeigen, dass alle getesteten Mutationen im AADC-Gen zu einem verminderten kcat-Wert führen und oft die Tertiärstruktur beeinflussen. Dadurch kommt es zu einer fehlerhaften Apo- zu Holo-Konversion des Enzyms, was zu Aktivitätsreduzierung oder gar Inaktivität führt. Auch für einige andere Enzyme des Neurotransmitterstoffwechsels sind ähnliche Struktur-Funktionskorrelationen beschrieben (Montioli et al, 2014). Dennoch ist vielfach unklar, ob und wie Fehlfaltungen der Enzyme zu einer Aggregation und/oder dem Abbau der Proteine führen. Zudem gibt es bislang keine Untersuchungen dazu, wie sich der Mangel eines Enzymes der oben genannten Stoffwechselwege auf molekularer Ebene in den verschiedenen Geweben manifestiert. Die Hauptsymptomatik ist eine neuronale, doch fehlen Langzeitbeobachtungen, die mögliche Defekte/Probleme auch in anderen Organsystemen systematisch erfassen oder molekular analysieren. Bis jetzt konnte auf Grund der geringen Anzahl von Patienten für keine der Erkrankungen im Neurotransmitter-, Pterin- oder Folsäurestoffwechsel eine Genotyp-Phänotyp-Korrelation auf molekularer Ebene erstellt werden.

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