Beschreibung der Studie

Ergänzend zu der klinischen Behandlungsstudie „AZA-JMML-001“, wird parallel eine Forschungsstudie mit dem Namen „JMML/MDS-Mesrat“ durchgeführt. Bei diesem Forschungsvorhaben werden epigenetische Veränderungen in den Leukämiezellen untersucht. Es handelt sich dabei um spezifische Analysen zur Beurteilung der Reaktivierung von Genen durch Azacitidin (Bestimmung des Methylierungs-Status). Die Untersuchungen werden sowohl im Knochenmark als auch im peripheren Blut durchgeführt und die Ergebnisse miteinander verglichen. Die Untersuchungsergebnisse können möglicherweise dazu beitragen, dass bei Kindern mit JMML und MDS zukünftig weniger Knochenmarkaspirationen (Entnahme von Markgewebe aus dem Knocheninneren) erforderlich sind.

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Studiendetails

Studienziel 1) Ist DNA-Hypermethylierung auf bestimmten Genorten bei JMML/MDS- Knochenmarkzellen zum Diagnosezeitpunkt ein prädiktiver Marker für das Ansprechen der hypomethylierenden Behandlung mit Azacitidine oder prädiktiv bzgl. des Rückfallrisikos nach Stammzeltransplantation, oder beides?
Status Rekrutierung abgeschlossen, follow up abgeschlossen
Zahl teilnehmender Patienten 35
Stationärer Aufenthalt Keiner
Finanzierungsquelle Universitätsklinikum Freiburg, Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin, Klinik IV, Pädiatrische Hämatologie/Onkologie

Kostet die Teilnahme Geld?

Alle während der Studie durchgeführten Behandlungen und Untersuchungen sind für Sie kostenfrei.

Teilnahme­voraussetzungen

Einschlusskriterien

  • Patienten Myelodysplastisches Syndrom:
  • Information und Einwilligung (Patient und / oder, wenn zutreffend,Eltern / gesetzlicher Vertreter) zum Prüfplan vor Durchführung studienbezogener Massnahmen.
  • Zeitplan und andere Protokollanforderungen können eingehalten werden.
  • Männlich oder weiblich, Alter mind. 1 Monat bis höchstens 18 Jahre alt zum Zeitpunkt der Patienteninformation.
  • Neu diagnostizierte fortgeschrittene primären oder sekundären MDS, durch aktuelles PB und BM Biopsie
  • bestätigt innerhalb 14 Tagen vor Studieneinwilligung durch eines der Referenzlabore:
  • RAEB: 2% bis 19% Blasten im PB oder 5% bis 19% Blasten im BM.
  • RAEB-t: 20% bis 29% der Blasten in PB oder BM.
  • sekundäre MDS in Form einer CMML ohne Erhöhung der Blasten, aber mit
  • Lansky Score von mindestens 60; oder Karnofsky-Index mindestens gleich
  • Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten.
  • normale Nierenfunktion definiert als weniger als oder gleich NCI CTCAE v 4.0 Grade 1 (Maximal 1,5 x Oberer Norm [ULN]).
  • normale Leberfunktion, definiert als weniger als oder gleich NCI CTCAE v 4.0 Grade 1 (Maximal 2,5 x ULN für Transaminasen und Bilirubin).
  • Frauen im gebärfähigen Alter und männliche Studienteilnehmer, die die Pubertät erreicht haben und jünger als 18 Jahre alt sind, sind zu einem ärztlichen Aufklärungsgespräch und einer Information zum Einfluss der Prüfmedikation auf die Fortpflanzung in Anwesenheit der Eltern oder gesetzlichen Stellvertreter verpflichtet.
  • Frauen im gebärfähigen Alter, definiert als Frauen, die die Menarche erreicht haben
  • und / oder 8 Jahre oder älter sind und sich nicht einer Hysterektomie oder bilateralen
  • Oophorektomie unterzogen haben, müssen die folgenden Bedingungen erfüllen. (Hinweis: Amenorrhoe in Folge der Krebstherapie schließt eine Gebährfähigkeit nicht aus):
  • einen ärztlich bestätigten negativen Serum-Schwangerschaftstest innerhalb von 72 Stunden vor dem Start der Prüfmedikation Zustimmung zu weiteren Schwangerschaftstests im Laufe der
  • Weibliche Studienteilnehmerinnen müssen bei entsprechendem Alter und nach ärztlichem Ermessen entweder heterosexuell enthaltsam sein (was monatlicher überprüft werden muss) und / oder der Verwendung von zugelassenen Verhütungsmethoden (oral, injizierbare oder implantierbare hormonelle Verhütungsmittel; Tubenligatur; Intrauterin-Pessar ; Verhütungsmittel mit Spermizid; vasektomierter Partner), während der Azacitidin-Therapie und bis 3 Monate nach der letzten Gabe zustimmen.
  • männliche Studienteilnehmer müssen bei entsprechendem Alter und nach ärztlichem Ermessen ein Kondom bei Geschlechtsverkehr mit einer schwangeren oder sich im gebährfähigen Alter befindenden Frau benutzen während der Teilnahme an der Studie, während Therapieunterbrechungen sowie mindestens 3 Monate nach Ende der Azacitidintherapie, auch wenn sie sich einer erfolgreichen Vasektomie unterzogen haben.
  • Juvenile myelomonozytäre Leukemia Schlagwörter:
  • Zustimmung / Zustimmung informiert.
  • Neu diagnostizierte JMML, durch aktuelles PB und BM Biopsie bestätigt innerhalb 14 Tagen vor der Studieneinwilligung durch eines der Referenzlabore:
  • somatische Mutation in PTPN11
  • somatische Mutation in KRAS
  • somatische Mutation in NRB und HbF%> 5x Normalwert für Alter
  • klinische Diagnose der Neurofibromatose Typ 1.
  • normale Nierenfunktion definiert als weniger als oder gleich NCI CTCAE v 4.0 Grade 1 (Maximal 1,5 x ULN).
  • normaler Leberfunktion, definiert als weniger als oder gleich NCI CTCAE v 4.0 Grade 1 (Maximal 2,5 x ULN für Transaminasen und Bilirubin).
  • SO2 größer als 92% (ohne zusätzliche Zufuhr von O2).
  • Monozyten im Periphere Blut mindestens 1,0 x 109 / L.
  • Blastenanteil in PB und BM weniger als 20%.
  • Splenomegalie.

Ausschlusskriterien

  • Patienten Myelodysplastisches Syndrom:
  • klinischer Zustand, Laborparameter oder psychiatrische Erkrankung, die die Studienteilnahme verhindern.
  • Jeder klinische Zustand, einschließlich Laboranomalien, die ein inakzeptables Risiko bei Studienteilnahme bedeuten.
  • Jeder Zustand, der eine Auswertung der Studiendaten unmöglich macht.
  • Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat innerhalb 4 Wochen vor Unterzeichnung der Patienteneinwilligung.
  • Jede ZNS-Beteiligung.
  • Isolierte extramedulläre Erkrankung.
  • Akute unbehandelte Infektion.
  • Kardiotoxizität (shortening fraction unter 28%).
  • Gleichzeitige Behandlung mit anderen Chemotherapie.
  • Schwangerschaft oder Stillzeit.
  • Vorhergehende Behandlung mit demethylierender Medikation.
  • Allergie gegen Azacitidin oder Mannitol.
  • Jegliche Organdysfunktion (NCI-CTCAE v 4.0 Grad 4), die mit der Verabreichung der Therapie entsprechend dieses Protokoll unvereinbar wäre.
  • Genetische Anomalien für CBF AML; t (8; 21), INV16, t (16; 16), und t (15; 17).
  • Patienten mit Syndromen erblichen Knochenmarksversagen (z.B. Fanconi-Anämie, angeborene schwere Neutropenie, Shwachman-Diamond-Syndrom).
  • Patienten Juvenile myelomonozytäre Leukemia:
  • Molekulare Keimbahnmutationen auf CBL, PTPN11, NRAS oder KRAS.

Adressen und Kontakt

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Häufig gestellte Fragen

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Die Juvenile Myelomonocytäre Leukämie (JMML) ist eine klonale myeloproliferative Erkrankung und betrifft ungefähr 3% der hämatologischen Erkrankungen bei Kindern (Locatelli, 2005; Niemeyer, 2008). Die JMML kommt vorwiegend bei Kleinkindern mit Durchschnittsalter von 2 Jahren bei Diagnose vor. Bei 65% der Kindern mit JMML haben die leukämischen Zellen einen normalen Karyotyp, bei 25% tritt eine Monosomie 7 auf, bei 10% andere chromosomale Abweichungen (Niemeyer, 1997). Myelodysplastische Syndrome (MDS) sind Erkrankungen der klonalen proliferativen Stammzellen, die zu hämatopoetischer Insuffizienz, peripherer Zytopenie und Zelldysplasien führen können. MDS betrifft 4% der pädiatrischen hämatopoetischen Neoplasien und ist somit bei Kindern wesentlich seltener als bei Erwachsenen MDS im Kindesalter unterscheidet sich von MDS im Erwachsenenalter in Erscheinungsbild, klinischem Verlauf und Prognose, aber auch in den zugrunde liegenden molekularen genetischen Läsionen. MDS kann auch in Folge einer Chemotherapie oder Betsrahlung auftreten und wird dann als sekundäres MDS bezeichnet. Die Behandlung von Kindern mit fortgeschrittenem MDS (>5% Blasten im Knochenmark oder >2% Blasten im peripheren Blut) bleibt eine große Herausforderung auch wenn diese Patienten meist über Wochen und Monate einen stabilen Zustand haben. Die Therapie des fortgeschrittenen MDS im Kindesalter birgt eine erhebliche Toxizität und ein hohes Rückfallrisiko. Die konventionelle Chemotherapie ohne Stammzelltransplantation ist in weniger als 30% erfolgreich. Ungefähr 60% der Kinder mit primärem MDS kann durch eine allogene Stammzelltransplantation geheilt werden (Strahm, 2011) Azacitidin ist ein Cytidin-Analogon, das in den sechziger Jahren entwickelt wurde. Man nimmt an, dass es seine antineoplastischen Effekte durch verschiedene Mechanismen ausübt, in höherer Dosierung, durch direkte Cytotoxizität bei hämatopoetischen Zellen und in niedrigen Dosen durch Hemmung der DNA-Cytosinmethylierung (Leone, 2002). Das therapeutische Potenzial von Azacitidin bei hämatologischen Neoplasien beruht auf dem Mechanismus der Gen-Re-Expression durch DNA-Demethylierung und der Erkenntnis, dass die Hypermethylation von Promotor-Regionen auf Tumorsuppressorgenen häufig mit der Krebsentstehung (Jones, 1986) verbunden ist. Die Analyse der Azacitidin-Pharmakodynamik in der AZA-JMML-001-Studie umfasst Knochenmarkproben an den Tagen 1 und 15 von Zyklus 1, Tag 28 von Zyklus 3, zum Zeitpunkt eines Rückfalles bzw. Progresses und vor Stammzelltransplantation. Aus diesen Proben wird DNA zur Untersuchung der DNA-Hypermethylierung durch Azacitidin extrahiert. Änderungen vom 05.05.2016 aufgrund Amendment vom 03.03.2016

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