Beschreibung der Studie

Capsaicin, ein Wirkstoff aus Chilischoten, ist in hoher und niedriger Konzentration zur Behandlung neuropathischer Schmerzen zugelassen. Die Anwendungsdauer dieser Medikamente ist abhängig von der Diagnose, nicht aber von der reversiblen Reduktion der epidermalen Nervenfaserdichte (ENFD), die als Ursache der Schmerzreduktion angesehen wird. In Studien, die die Wirksamkeit von hoch-dosiertem Capsaicin belegten, erzielte auch niedrig-dosiertes Capsaicin eine Schmerzreduktion um 20-25%. Andere Studien zeigten eine signifikante ENFD-Reduktion nach 5-minütiger Anwendung mit niedrig-dosiertem Capsaicin und einen fast völligen Verlust der ENFD 3 Tage nach 4x täglicher Behandlung. Diese Ergebnisse widersprechen der Tatsache, dass niedrig-dosiertes Capsaicin 4-5x täglich für mehrere Wochen anzuwenden ist, um einen therapeutischen Effekt zu erzielen. Daher möchten wir den Einfluss unterschiedlicher Anwendungszeiten von niedrig- und hochdosiertem Capsaicin auf die ENFD-Reduktion untersuchen. Führt auch niedrig-dosiertes Capsaicin bei einmaliger Anwendung zu einer signifikanten Reduktion der ENFD, ist das Erklärungsmodell des Wirkmechanismus von Capsaicin bei neuropathischen Schmerzen zu überdenken. Was ist der Zweck der klinischen Studie? Qutenza® ist ein mit Capsaicin – einem Wirkstoff der aus Chilischoten gewonnen wird – beschichtetes Schmerzpflaster, das zur Behandlung von bestimmten Schmerzen bei Erwachsenen zugelassen ist. Je nach Schmerzursache wird es einmalig für 30-60 Minuten auf die schmerzhaftesten Hautstellen (unter Verwendung von maximal 4 Pflastern) aufgetragen und danach wieder entfernt, um für die folgenden 3 Monate Schmerzlinderung zu erzielen. Einhergehend mit der Schmerzlinderung bewirkt Capsaicin einen Rückgang der Nervenfasern in den Hautstellen, auf welchen es aufgetragen wird. In entnommen Hautproben lässt sich dieser Nervenfaserrückgang zeigen. Nach früheren Untersuchungen regenerieren sich die Nervenfasern innerhalb von 3 Monaten. Bevor Qutenza® zugelassen wurde, waren Capsaicin-Cremes mit deutlich niedrigerer Konzentration des Wirkstoffes in Verwendung. Diese Cremes mussten mehrmals täglich über mehrere Wochen aufgetragen werden und bewirkten dann auch eine Schmerzlinderung und einen Rückgang der Nervenfasern in der Haut. Der Zweck dieser klinischen Studie ist zu überprüfen, ob Qutenza® mit zunehmender Anwendungsdauer die Dichte der Nervenfasern in der Haut stärker reduziert. Aus den Ergebnissen ließe sich möglicherweise eine Dosis-Wirkungsbeziehung ableiten und die bisher angewendeten Behandlungszeiten überprüfen. Ferner soll untersucht werden, ob auch niedrigdosierte Capsaicin – Creme bei einmaliger Anwendung die Dichte der Nervenfasern reduziert und nicht nur bei wiederholter Anwendung. Wie läuft die klinische Studie ab? Diese klinische Studie wird in den Ambulanzräumen der Klinischen Abteilung für Spezielle Anästhesie und Schmerztherapie durchgeführt, und es werden insgesamt ungefähr 20 Personen daran teilnehmen. Vor Aufnahme in diese klinische Studie werden zum Ausschluss einer gestörten Berührungs-, Schmerz- und Temperaturempfindung im Bereich Ihrer Oberschenkel diese Empfindungen mittels Wattestäbchen, einer feinen Untersuchungsnadel und kaltem bzw. warmen Wasser im Bereich beider Oberschenkelvorderseiten getestet. Ebenso wird zum Ausschluss einer Schwangerschaft ein Schwangerschaftstest bei Frauen im gebärfähigen Alter vor Studienbeginn durchgeführt. Insgesamt sind 3 Besuche innerhalb von 5 Wochen notwendig. Die Einhaltung der Besuchstermine, einschließlich der Anweisungen des Prüfarztes ist von entscheidender Bedeutung für den Erfolg dieser klinischen Studie. In der ersten Behandlungswoche (Woche 0) wird in einer maximal 2,5-stündigen Sitzung zunächst die neurologische Unversehrtheit der Oberschenkel geprüft und bei weiblichen Studienteilnehmerinnen zusätzlich ein Schwangerschaftstest durchgeführt. Wenn beide Voraussetzungen den Einschlusskriterien entsprechen, wird der Proband/ die Probandin in die Studie eingeschlossen. Die Entscheidung welcher Oberschenkel mit Qutenza® und welcher mit Capsaicin-Creme behandelt wird, fällt zufällig (randomisiert). Ein Oberschenkel wir an der Vorderseite zwischen der Kniescheibe und dem Leistenband mit 5 Teilstücken eines Qutenza® Pflasters mit 3x3 cm Größe beklebt. Das ergibt 5 Behandlungsfelder. Eine sechste Hautstelle bleibt unbehandelt. Der andere Oberschenkel wird im selben Behandlungsbereich an der Vorderseite mit 5 Klecksen einer niedrigdosierten (0,05%) Capsaicin-Creme behandelt. Alle Cremekleckse werden mit 3x3 cm großen TegadermTM Pflaster überklebt. Auch auf diesem Oberschenkel wird eine sechste Hautstelle festgelegt und bleibt unbehandelt. In Summe ergeben sich also 12 Hautstellen – 10 Behandlungsstellen und 2 Hautstellen zur Gewinnung von Vergleichswerten. Alle 12 Hautstellen werden zur Wiedererkennung markiert und fotographiert. Diese Markierungen sollten von den ProbandInnen bis zum nächsten Besuch eine Woche später aufrechterhalten werden (falls nötig mit einem Stift Markierungen nachzeichnen), um sicherzustellen, dass die Hautbiospien aus den richtigen Stellen entnommen werden. Beide Oberschenkelvorderseiten werden während der Behandlung gekühlt, um dem durch Capsaicin hervorgerufenen Brennschmerz vorzubeugen. Während der 2-stündigen Capsaicin-Behandlung werden die einzelnen Qutenza® Pflaster Teilstücke und die Kleckse der Capsaicin-Creme in zufälliger (randomisierter) Reihenfolge nacheinander entfernt. Die zeitlichen Intervalle sind dabei: 0 min. (unbehandelte Hautstellen), 30 min., 45 min., 60 min., 90 min., 120 min. Nach Entfernung der Qutenza® Pflaster und der Capsaicin-Creme werden beide Oberschenkel gereinigt. Für zuhause erhalten alle StudienteilnehmerInnen einen Kühlbeutel und Paracetamol Tabletten (Mexalen), falls Schmerzen nach der Behandlung auftreten sollten. In der zweiten Behandlungswoche (Woche 1) wird in einer maximal 2-stündigen Sitzung nach örtlicher Betäubung mit Emla-Creme® jeweils aus der Mitte aller 12 Hautstellen eine 3 mm große Hautprobe entnommen. Es ergeben sich daraus 10 Werte nach Capsaicin Behandlung und je ein Ausgangswert am rechten und am linken Oberschenkel. Es werden also pro Oberschenkel 6 und in Summe demnach 12 Hautproben entnommen. Alle Entnahmestellen werden mit Pflaster (Steri StripsTM) oder wenn nötig mit einer Naht versorgt. Annahme des Amendments vorausgesetzt: In der sechsten Behandlungswoche (Woche 5) wird in einer maximal 90-minütigen Sitzung nach örtlicher Betäubung mit Emla-Creme® aus den Hautarealen, die 120 Minuten behandelt wurden, je eine 3 mm große Hautprobe entnommen. Diese Hautproben werden entnommen, um den zeitlichen Verlauf der Capsaicinwirkung auf die Nervenfasern in der Haut besser beurteilen zu können.

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Studiendetails

Studienziel Vergleich der ENF Dichte (mittels histologischer Untersuchung von Hautbiopsien ermittelt) der mit low-dose Capsaicin behandelten Hautareale mit den high-dose Capsaicin behandelten Hautarealen eine Woche nach der Behandlung und 5 Wochen nach der Behandlung, jeweils in Abhängigkeit von der Behandlungsdauer.
Status Rekrutierung abgeschlossen, follow up läuft noch
Studienphase 4
Zahl teilnehmender Patienten 12
Stationärer Aufenthalt Keiner
Studientyp Interventionell
Kontrolle Wirksame Behandlung
Finanzierungsquelle Universitätsklinik Wien

Kostet die Teilnahme Geld?

Alle während der Studie durchgeführten Behandlungen und Untersuchungen sind für Sie kostenfrei.

Teilnahme­voraussetzungen

Einschlusskriterien

  • Gesunde nicht schwangere und nicht stillende Probandinnen und Probanden mit dermatologischer und neurologischer Integrität der beiden Oberschenkelvorderseiten.
  • Alter > 18 und < 80 Jahre und Einwilligung zur Studie

Ausschlusskriterien

  • Anamnestische Verletzung oder operative Eingriffe an den Oberschenkeln
  • Anamnestische Schädigungen des N. femoralis oder der Nervenwurzeln L2-L4
  • Fehlende oder unterschiedliche Angaben bei der Prüfung von Berührungssensibilität, Schmerzempfindung und Temperaturempfindung im Bereich beider Oberschenkelvorderseiten
  • Anamnestische Vorbehandlung mit Qutenza® oder anderen topischen Capsaicinzubereitungen im Bereich der Oberschenkelvorderseiten während der vergangenen 3 Monate vor Studienbeginn
  • Bekannte Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff bzw. sonstige Bestandteile von Emla- Creme® (Lidocain, Prilocain, Macrogolglycerolhydroxystearat, Carbomer), Ultrasicc® (Petrolatum, Cera Microcristallina, Stearylalkohol, Macrogolstearat 2000, Polyacrylsäure, Natriumedetat, Propyl-4-hydroxybenzoat) als Salbengrundlage der Capsaicin 0,05% Creme, Qutenza® (Capsaicin, Silikonklebstoffe, Diethylenglycolmonoethylether, Dimeticon, Ethylcellulose) oder das Reinigungsgel (Macrogol 300, Carbomer 1382, Natriumedetat, Butylhydroxyanisol)
  • Bekannte Überempfindlichkeit gegen Paracetamol.
  • Instabile oder schlecht eingestellte Hypertonie oder kürzliche kardiovaskuläre Ereignisse, Methämoglobinämie, Glukose-6-phosphat-Dehydrogenasemangel, Leberinsuffizienz, Einnahme von Antiarrhythmika. Bekannter Alkohol- und/oder Opioidabusus
  • Teilnahme an einer anderen Arzneimittelstudie
  • Schwangerschaft, Stillende Mütter

Adressen und Kontakt

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Häufig gestellte Fragen

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Als selektiver Agonist am transient receptor potential vanilloid 1 (TRPV1) Rezeptor, einem Calciumkanal, reduziert Capsaicin die Temperaturschwelle, bei der der Calciumkanal öffnet von normalerweise 43°C auf niedrigere Temperaturen bis zur Hauttemperatur. Das geht einher mit brennender Schmerzempfindung, Hyperalgesie, Allodynie und Erythem als Ausdruck der Ausschüttung vasoaktiver Neuropeptide. Bei wiederholter oder einmalig hochdosierter topischer Exposition verursacht Capsaicin aber auch eine reversible Inaktivierung kutaner TRPV1-Rezeptoren gegenüber schmerzhaften Reizen einhergehend mit reversibler Abnahme der epidermal nerve fiber (ENF) Dichte. Das wird bei der therapeutischen Anwendung von hochdosiertem, topischem Capsaicin 8% (Qutenza®) über 30-120 Minuten zur Linderung von peripheren neuropathischen Schmerzen genutzt. Obwohl in einer Studie bei gesunden ProbandInnen nachgewiesen werden konnte, dass Qutenza® die ENF Dichte nach 30 min. um 36%, nach 60 min. um 59% und nach 120 min. um 63% reduziert4 und demnach mit zunehmender Anwendungsdauer von hochdosiertem Capsaicin eine stärkere Abnahme der ENF Dichte einhergeht, bleibt die Datenlage widersprüchlich. Andere Autoren konnten bei 4x täglicher Applikation von niedrigdosiertem Capsaicin (0,075% Creme) bereits einen Tag nach Beginn der Anwendung eine ENF Reduktion um 76% und nach 3 Tagen ein völliges Verschwinden der ENF aus der Epidermis nachweisen . Reilly et al. wiederum zeigten bei einer einmaligen, fünfminütigen Applikation von 0,075% Capsaicin Lösung auf Filterpapier und sofortiger nachfolgender Entnahme der Hautprobe einen beinahe vollständigen Verlust der Anfärbung mittels neuronalem Marker . Dies steht im Widerspruch mit der Tatsache, dass mehrmals täglicher Gebrauch von niedrigdosiertem Capsaicin (0,05-0,075% Creme) über mehrere Wochen nötig ist, um eine therapeutische Schmerzreduktion zu erziehlen. In einer Studie von Simpson et al. an PatientInnen mit HIV-assoziierter Polyneuropathie war der schmerzstillende Effekt von topischem Capsaicin 8% bei einer Behandlungsdauer von 30 bzw. 90 Minuten in etwa gleich, bei einer Dauer von 60 Minuten jedoch niedriger und ohne signifikanten Unterschied zur Kontrolle . Dies wird allerdings durch die gleichzeitig ermittelten sekundären Schmerzscores nicht bestätigt, was die Studienautoren mit möglicherweise zu kleinen Studiengruppen von 72-78 Patienten erklären. Des weiteren lässt sich aus der Praxis sagen, dass bei manchen PatientInnen nach einmaliger Behandlung mit Qutenza® die schmerzreduzierende Wirkung länger als 3 Monate anhält, obwohl der Literatur zu entnehmen ist, dass innerhalb von 12 Wochen 80% der ENF Dichte und nach 24 Wochen 93% wiedererscheinen. In allen bisherigen kontrollierten Studien zur analgetischen Wirksamkeit von einmalig appliziertem Capsaicin 8% diente niedrig dosiertes Capsaicin (0,04%-0,075%) als Kontrolle. Dabei zeigte sich nach einer Woche nicht nur eine Schmerzreduktion um 30% bis 35% für Capsaicin 8% sondern auch eine Schmerzreduktion zwischen 15% und 20% für das niedrig dosierte Capsaicin, was als ein (geringer) intrinsischer Effekt von niedrig dosiertem Capsaicin diskutiert wird. Ziel der Untersuchung ist zu überprüfen, ob Capsaicin 8% mit zunehmender Anwendungsdauer die ENF Dichte stärker reduziert, was auf eine Abhängigkeit der schmerzstillenden Wirkung von der Expositionszeit mit Capsaicin 8% hindeuten würde. Aus den Ergebnissen ließe sich möglicherweise eine Dosis-Wirkungsbeziehung ableiten und die bisher angewendeten Behandlungszeiten überprüfen. Ferner soll untersucht werden, ob auch niedrig dosiertes Capsaicin (0,05%) bei einmaliger Anwendung mit zunehmender Expositionsdauer die ENF Dichte reduziert. In diesem Fall muss der bislang postulierte kausale Zusammenhang zwischen Schmerzreduktion und ENF Dichte bei Bestimmung nach den derzeit gültigen diagnostischen Methoden in Zweifel gezogen werden, da niedrigdosiertes Capsaicin erst bei mehrmals täglicher Anwendung und nach mehrwöchiger Behandlung therapeutisch wirksam ist. Prüfmedikation Als Prüfmedikation dienen Qutenza® (hochdosiertes Capsaicin 8% ) sowie niedrigdosiertes Capsaicin (0,05%) in Ultrasicc®-Salbengrundlage. Auf einem Oberschenkel werden insgesamt 5 Qutenza® Teilstücke von 3x3cm Größe appliziert, ein sechstes Areal bleibt unbehandelt und dient der Gewinnung des Referenzwertes dieses Oberschenkels. Auf dem anderen Oberschenkel wird Capsaicin 0,05% in 5 Arealen zu je 3x3 cm aufgetragen und mit Tegaderm-Pflaster überklebt. Ein sechstes Areal an diesem Oberschenkel bleibt unbehandelt und dient der Gewinnung des Referenzwertes dieses Oberschenkels. Zur Reduktion des Applikationsschmerzes werden beide Oberschenkel mit Kühlkissen gekühlt. Randomisierung Die ProbandInnen werden mit fortlaufenden Nummern versehen. Eine Randomisierung, ob der rechte oder der linke Oberschenkel mit Qutenza® oder Capsaicin 0,05% Creme behandelt wird, wird mit Hilfe von Zufallspermutationen (Blocklänge nur dem betreuenden Statistiker bekannt) durchgeführt. Weiters wird durch Randomisierung von Prof. Schemper (Inst. für Klin. Biometrie) festgelegt, welche der 6 Behandlungsstellen auf jedem Oberschenkel welche Applikationsdauer (0, 30, 45, 60, 90, 120 Minuten) mit welcher Capsaicin-Dosis erhalten. Die Zuordnungen für diese zweite Randomisierungsstufe erfolgen mittels Williams-Designs . (Es handelt sich dabei um Lateinische Quadrate, die für Carryover-Effekte erster Stufe balanciert sind. Da es 6 Behandlungsstellen (je Oberschenkel) gibt und auch 6 Applikationsdauern, muss daher die Fallzahl ein ganzzahliges Vielfaches von 6 betragen. Der Prüfer erhält in verschlossenen Kuverts, die jeweils mit der fortlaufenden ProbandInnennummer gekennzeichnet sind, das Behandlungssetting. Zusätzlich erhält er vom betreuenden Statistiker für jede ProbandInnennummer die Information, ob der rechte bzw. linke Oberschenkel mit Qutenza® zu behandeln ist. Falls eine Nachrekrutierung nötig wird, wählt der Prüfer jene Behandlung, die für die ausgefallene Person vorgesehen war. Vorbereitung und Testdurchführung (Woche 0): Je 6 gesunde weibliche Probandinnen und 6 gesunde männliche Probanden werden in die Studie eingeschlossen. Nach Erfüllung der Einschlusskriterien und Einwilligung in die Studienteilnahme erfolgt der Ausschluss einer Schwangerschaft bei allen Probandinnen mittels Beta-HCG-Test; Ggf. Rasur beider Oberschenkelvorderseiten, Prüfung von Berührungs-, Schmerz- und Temperaturempfindung mittels Wattestäbchen, Nadel und kaltem/warmen Wasser im Bereich beider Oberschenkelvorderseiten. Nach Abklärung der neurologischen Unversehrtheit beider Oberschenkel wird nach randomisierter Zuteilung der Seiten auf einen Oberschenkel Qutenza® und auf den anderen Oberschenkel die Capsaicin 0,05% Creme aufgetragen. Die Prüfmedikation wird entsprechend der Randomisierungsliste auf beiden Oberschenkeln in je 5 Behandlungsarealen zu je 3x3cm appliziert und nach Ablauf der vorgesehenen Behandlungszeiten aus den einzelnen Behandlungsarealen wieder entfernt. Ein Areal des linken und ein Areal des rechten Oberschenkels bleiben unbehandelt. Während aller Behandlungen werden die ProbandInnen mittels SaO2 und Blutdruckmessung monitiert und erhalten zur Prävention des Applikationsschmerzes eine Kühlung aller Behandlungsareale an beiden Oberschenkeln mittels Kühlbeutel. Bei nicht tolerablen Schmerzen trotz Kühlung erfolgt die Gabe von 1g Paracetamol (Perfalgan®) als Kurzinfusion. Wenn dies innerhalb von 10 Minuten keinen lindernden Effekt hat, wird das Qutenza®-Pflaster/ die Capsaicin 0,05% Salbe aus dem schmerzhaften Areal entfernt und das Areal wird weiter gekühlt bis Schmerzlinderung eintritt. Die Behandlungszeiten wurden nach den Ergebnissen eines Vorversuches ausgewählt, um eine ausreichend häufige Bestimmung der ENF Dichte in der voraussichtlichen Zeitphase des raschen Rückgangs der Nervenfasern zu ermöglichen. Zur Wiedererkennung werden die Behandlungsareale markiert und die ProbandInnen angehalten, die Markierungen zu erhalten und ggf. nachzuzeichnen. Zusätzlich werden die gekennzeichneten Areale auf den Oberschenkeln fotografisch dokumentiert. Biopsie – Entnahme (Woche 1): Eine Woche nach den Behandlungen mit Capsaicin erfolgt die Entnahme der Biopsien aus den behandelten Hautarealen und je eine Biopsie aus dem unbehandelten Hautareal des rechten und des linken Oberschenkels als Referenzwerte. Zur Lokalanästhesie wird im Bereich der vorgesehenen Entnahmen Emla-Creme® aufgetragen, mit Tegaderm-Pflaster überklebt und 1 Std. lang auf der Haut belassen. Nach der Einwirkphase von mindestens 1 Std. wird die Emla-Creme® wieder entfernt, die Haut desinfiziert und jeweils 1 Stanzbiopsie mittels 3mm- KAI®BIOPSY PUNCH aus der Mitte eines jeden Areals entnommen. Die Wunden durch die Stanzbiopsie werden mit Steri-Strips® (3M) oder mit einer Rückstichnaht versorgt und die Biopsien in einzelnen Behältnissen in Zamboni Lösung als Fixiermittel fixiert. Zur weiteren Verarbeitung und Färbung mit einem Antikörper gegen den neuronalen Marker Protein Gene Product (PGP) 9.5 werden die Hautbiopsien an das Klinische Institut für Neurologie des AKH-Wien ausgehändigt (z.H. MTA Irene Leisser). Neben diesem am häufigsten verwendeten Antikörper zur Färbung von epidermalen Nervenfasern sollen weitere Antikörper (zB.: gegen CGRP, Dopamin-β-Hydroxylase, usw.) zur Anwendung kommen und die Hautproben auch ultrastrukturell aufgearbeitet werden. Biopsie – Entnahme (Woche 5): Fünf Wochen nach der Behandlung mit Capsaicin erfolgt die Entnahme je einer weiteren Hautbiopsie aus den beiden Hautarealen, die 120 min. behandelt wurden. Der Ablauf der Biopsieentnahme und die Weiterverarbeitung der Hautproben entsprechen dem Vorgehen in Woche 1. Um den zeitlichen Verlauf der Capsaicinwirkung auf die ENF Dichte beurteilen zu können, werden auch diese Biopsien mit den Werten der Kontrollbiopsien verglichen. Biopsie – Befundung: In Zusammenarbeit mit dem Klinischen Institut für Neurologie erfolgt die Auswertung der Hautbiopsien auf Grundlage der Guidelines der European Federation of Neurological Societies (Lauria et al. for the EFNS/PNS Task Force, European Journal of Neurology 2010). Die Interobserver-Reliability wird durch Vergleich der Ergebnisse zweier unabhängiger Befunder gewährleistet. Nach Publikation der Ergebnisse sollen die wenigen Restpräparate dieser Studie mindestens 3 Jahre aufbewahrt werden, um gegebenenfalls weitere neurohistopathologische Untersuchungen für eigene wissenschaftliche Zwecke durchführen zu können.

Quelle

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