Beschreibung der Studie

Primäre Ziele der Unbedenklichkeitsstudie in der Einlaufphase: - Die maximal tolerierte Dosis (MTD) von Cilengitid in Kombination mit Cetuximab und Platin-basierter Chemotherapie festlegen (Cisplatin/Vinorelbin oder Cisplatin/Gemcitabin) Primäres Ziel des randomisierten Teils der Studie: - Die Wirksamkeit von Cilengitid in Kombination mit Cetuximab und Platin-basierter Chemotherapie (Cisplatin/Vinorelbin oder Cisplatin/Gemcitabin) im Vergleich mit Cetuximab und Platin-basierter Chemotherapie alleine in Bezug auf das Progressionsfreie Überleben beurteilen. Studiendesign und Plan: Es handelt sich um eine multizentrische, offene, randomisierte, kontrollierte Phase II Studie mit einer Sicherheits-Einlaufphase für Probanden mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC). Während der Sicherheits-Einlaufphase wird das Regimen Kohortenweise Schrittweise verstärkt (von Cilengitid i.V 1000mg auf 2000mg zwei Mal wöchentlich). Die Kohorten bestehen aus einer klassischen 3+3 Aufteilung (für jedes platinbasiertes Chemotherapieregimen einzeln) und es gibt vordefinierte Vorgaben für Dosisreduzierungen und Zeitplanveränderungen. In der Sicherheits-Einlaufphase wurden 12 Probanden eingeschlossen und hinsichtlich Sicherheit und Durchführbarkeit 2mal wöchentlicher Gabe verschiedener eskalierender Dosen Cilengitid in Kombination mit Cetuximab, Cisplatin und Vinorelbin oder Gemcitabin beurteilt. In der Sicherheits-Einlaufphase wurde eine 2 Mal wöchentliche Gabe von 2000mg Cilengitid in Kombination mit jedem Platin-basiertem Chemotherapie Regimen gut vertragen (Cisplatin/Vinorelbin oder Cisplatin/Gemcitabin in Kombination mit Cetuximab). Nach Beendigung der Sicherheits-Einlaufphase, startete der randomisierte Teil, in dem alle Probanden Cetuximab und eine Platin-basierte Chemotherapie erhalten werden (Cisplatin/Vinorelbin oder Cisplatin/Gemcitabin). Die Probanden werden zentral nach einem 1:1 Schema entweder in Gruppe A oder C randomisiert werden. Gruppe B wird mit der Umsetzung von Amendment Nr. 4 geschlossen (datiert: 20 Dezember2010): • Gruppe A: Cilengitid 2000mg einmal wöchentlich (Tag 1, 8, und 15 jedes 3-wöchigen Chemotherapie Zyklus) in Kombination mit Cetuximab und Platin-basierter Chemotherapie die folgendes beinhaltet: - Cetuximab einmal wöchentlich (Tag 1, 8, und 15), plus Cisplatin an Tag 1 und Vinorelbin an den Tagen 1, und 8 jedes 3-wöchigen Chemotherapie Zyklus oder - Cetuximab einmal wöchentlich (Tag 1, 8, und 15), plus Cisplatin an Tag 1 und Gemcitabin an den Tagen 1, und 8 jedes 3-wöchigen Chemotherapie Zyklus. Die Entscheidung mit welcher der beiden Chemotherapieregimen ein Proband behandelt wird obliegt dem Studienarzt. • Gruppe B: Cilengitid 2000mg zweimal wöchentlich (Tag 1,4, 8, 11, 15 und 18 jedes 3-wöchigen Chemotherapie Zyklus) in Kombination mit Cetuximab und Platin-basierter Chemotherapie wie beschrieben für Gruppe A. Gruppe B wird mit der Umsetzung von Amendment Nr. 4 geschlossen (Global, datiert 20.12.2010). Probanden die vor Umsetzung von Amendment Nr. 4 in die Gruppe B randomisiert wurden werden weiter behandelt wie geplant. • Gruppe C: Cetuximab und Platin-basierte Chemotherapie wie beschrieben für Gruppe A Die Gabe von Chemotherapie erfolgt bis zum radiologisch dokumentierten Progress der Erkrankung (PD) oder einer inakzeptablen Toxizität, jedoch für nicht mehr als 6 Zyklen. Die Gabe von Cilengitid und Cetuximab erfolgt bis zum radiologisch dokumentierten Progress der Erkrankung (PD) oder einer inakzeptablen Toxizität. Die Randomisierung erfolgt zentral mithilfe eines „Interactive voice/web response“ Systems (IXRS). Es wird eine stratifizierte Blockrandomisierung durchgeführt mit der gewählten erstlinien-Chemotherapie (Cisplatin/Vinorelbin versus Cisplatin/Gemcitabin) als Kriterium für die Stratifizierung.

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Studiendetails

Studienziel - Sicherheits-Einlaufphase: Auftreten von Dosis-limitierenden Toxizitäten bei den Probanden innerhalb der ersten 3 Wochen der Behandlung (erster Chemotherapiezyklus); Zeitrahmen: in den ersten 3 Wochen der Behandlung - Randomisierter Teil: Progressionsfreies Überleben; Zeitrahmen: Über die Dauer der Studie (24 Monate)
Status Rekrutierung abgeschlossen, follow up abgeschlossen
Studienphase 1 bis 2
Zahl teilnehmender Patienten 164
Stationärer Aufenthalt Keiner
Studientyp Interventionell
Finanzierungsquelle Bitte wenden Sie sich an den Sponsor / Please refer to primary sponsor

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Teilnahme­voraussetzungen

Einschlusskriterien

  • Einschlusskriterien:
  • Schriftliche Einverständniserklärung vor jeder Aktivität in Verbindung mit der Studie
  • Männliche oder weibliche Probanden mit einem Mindestalter von 18 Jahren
  • Histologisch bestätigtes NSCLS, Stadium IIIb mit dokumentiertem malignen Pleuraerguss oder Stadium IV (laut der 6. Edition des Staging Systems)
  • EGFR Expression ≥ 200 in dem Tumorgewebe, lokal getestet mithilfe des Test-Sets und dem Vorgehen wie beschrieben im Verfahrenshandbuch der Studie
  • Archiviertes Tumormaterial für zentrale histologische Untersuchung und weitere Biomarker Forschung inklusive Mutationsanalyse von Genen wie EGFR, k-ras, b-raf (Wichtige Details sind in den Verfahrenshinweisen der Studie (MOP) beschrieben)
  • Mindestens 1 radiologisch dokumentierte, messbare Läsion in einem nicht vorbestrahlten Feld, gemäß der Beurteilungskriterien von soliden Tumore (RECIST), z. Bsp. muss die Läsion in mindestens einer Dimension adäquat messbar sein und der LD ≥2 cm (gemessen mithilfe konventioneller Techniken) oder ≥1 cm (gemessen mithilfe Spiral CT) betragen (längster Durchmesser (LD) muss aufgezeichnet sein)
  • ECOG Index 0-1
  • Leukozyten ≥ 3.0 x 10(9)/L
  • Neutrophile ≥1.5 x 10(9)/L
  • Thrombozyten ≥100 x 10(9)/L.
  • Hämoglobin ≥100 x 10(9)/L (ohne Transfusionen)
  • Bilirubin ≤1.5 x der oberen Normgrenze
  • AST und ALT ≤5x der oberen Normgrenze
  • Serumkreatinin ≤1,25 der oberen Normgrenze und/oder Kreatinin Clearance ≥60 mL/min.
  • PT, INR innerhalb der Normgrenzen und PTT unterhalb der oberen Normgrenze
  • Natrium und Kalium innerhalb der Normgrenzen oder ≤10% über oder unterhalb der Normgrenzen (zusätzliche Gabe erlaubt)
  • Wirksame Verhütungsmethode für männliche und weibliche Probanden (wenn das Risiko einer Konzeption besteht).
  • Weibliche Probanden müssen:
  • weder schwanger noch stillend sein, oder versuchen schwanger zu werden und
  • eine hochwirksame Verhütungsmethode verwenden für mindestens 7 Tage vor Eintritt in die Studie, während der gesamten Studie und für 6 Monate nach Beendigung der Einnahme der Arzneimittel im Rahmen der Studie. Eine hochwirksame Verhütungsmethode ist definiert, als eine Methode mit einer niedrigen Versagensrate (z. Bsp. weniger als 1% pro Jahr), bei durchgehender und korrekter Anwendung, wie Implantate, Injektionen, kombinierte orale Kontrazeptiva, IUDs (hormonell oder Kupferhaltig), Abstinenz oder Vasektomie des Partner, oder
  • post-menopausal oder operativ sterilisiert sein.
  • Männliche Probanden müssen gewillt sein Kontrazeption zu verwenden um eine Schwangerschaft 7 Tage vor Eintritt in die Studie, während der gesamten Studie und für 6 Monate nach Beendigung der Einnahme der Arzneimittel im Rahmen der Studie zu verhindern. Nach einer Vasektomie müssen 2 negative Samenanalysen vorliegen, um als Infertil zu gelten.

Ausschlusskriterien

  • Ausschlusskriterien:
  • Vorangegangene Therapie mit Antikörpern oder Molekülen die gegen EGFR und/oder den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VGFR) verwandte Signalwege gerichtet sind.
  • vorangegangene Chemotherapie zur Behandlung des NSCLC inklusive vorangegangener adjuvanter Therapie
  • Momentan vorhandene oder anamnestische Hirnmetasten und/oder leptomeningeale Erkrankungen (bekannt oder vermutet).
  • Radiotherapie (außer lokaler Bestrahlung zur Schmerzbehandlung), große Operation, oder jede Einnahme von Studienmedikamenten innerhalb der letzten 30 Tage vor Beginn der Behandlung im Rahmen der Studie.
  • Begleitende immunsuppressive Therapie oder hormonelle Krebstherapie (physiologische Hormonersatztherapie oder Kortikosteroid Behandlung zur Behandlung der COPD ist erlaub).
  • Klinisch relevante koronare Herzerkrankung (New York Heart Association [NYHA]
  • funktionelle Angina Klassifikation III/IV), Herzinsuffizient (NYHA III/IV), klinisch relevante Kardiomyopathie, Myokardinfarkt in der Anamnese der letzten 12 Monate oder unkontrollierte Arrhythmie mit hohem Risiko.
  • Anamnestische Blutgerinnungsstörungen assoziiert mit Blutungen, rezidivierenden oder vor kurzem aufgetretenen thrombotischen Ereignissen oder anamnestische Hämoptyse in Verbindung mit dem bronchopulmonalem Karzinom. Hämoptyse ist definiert als der Auswurf von mehr als einem Teelöffel Blut pro Tag.
  • Kürzliche Geschwürerkrankung (endoskopisch nachgewiesenes Geschwür des Magens, Duodenums, oder Ösophagus) innerhalb der letzten 6 Monate vor Beginn der Therapie im Rahmen der Studie
  • Vorhandene Kontraindikationen gegen eine Behandlung mit Cilengitid, Cetuximab, Cisplatin, und Vinorelbin oder Gemcitabin, inklusive:
  • Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Cilengitid, Cetuximab, Cisplatin, und Vinorelbin oder Gemcitabin, oder einem Auszug dieser Arzneimittel.
  • oberes Vena Cava Syndrom, das eine Kontraindikation gegen eine Flüssigkeitszufuhr darstellt.
  • symptomatische periphere Neuropathie NCI-CTCAE Grade ≥2 und/oder Ototoxizität NCI-CTCAE Grade ≥2, außer Aufgrund von Trauma, oder mechanischen Einschränkungen aufgrund des Tumors
  • Phenytoin ( eingeführt um die antikonvulsiven Effekte einiger Krebsmedikamente zu verhindern) (Kontraindikation gegenüber Cisplatin)
  • Gelbfieberimpfung, attenuierte Lebendimpfungen ( Kontraindikationen gegen Cisplatin)
  • Schwangerschaft oder Stillzeit
  • Gleichzeitige Behandlung mit einem nicht-zugelassenem Arzneimittel (Siehe Sektion 6.8).
  • Therapie mit einem anderen Studienarzneimittel innerhalb der letzten 30 Tage.
  • Vorangegangene maligne Erkrankung außer dem NSCLC innerhalb der letzten 5 Jahre, außer Basaliom oder prä-invasives Karzinom der Zervix.
  • Medizinische oder psychologische Erkrankungen, die es dem Probanden nicht erlauben die Studie zu beenden, oder die Einverständniserklärung zu unterschreiben.
  • Anzeichen und Symptome einer übertragbaren spongiformen Enzephalopathie oder Familienmitglieder, die daran erkrankt sind oder waren.
  • Patienten mit Hepatitis, massiven Lebermetastasen (> 75 %), momentanem Alkoholabusus oder Leberzirrhose (aufgrund von Vinorelbin und Gemcitabin).
  • Patienten mit therapeutischer Antikoagulation
  • Eingeschränkte oder fehlende Geschäftsfähigkeit
  • Signifikante Erkrankungen (z. Bsp. interstitielle Lungenerkrankung), die, nach Meinung des Studienarztes, die Teilnahme des Probanden an der Studie ausschließen.

Adressen und Kontakt

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Häufig gestellte Fragen

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Zeitplan der Visiten und Untersuchungen: Pre-Screening Untersuchung (innerhalb von 2 Wochen vor dem Screening): Als erster Schritt wird den Probanden mit neu diagnostiziertem NSCLC (Verdachtsdiagnose, oder bestätigte Diagnose) angeboten ihren Tumor lokal auf EGFR Expression zu untersuchen. Nach der speziellen schriftlichen Einverständniserklärung zu dieser Analyse werden sie formal registriert und das Gewebe wird untersucht. Schriftliche Einverständniserklärung für die lokale IHC-basierte Bestimmung der EGFR-Expression; Testung der EGFR Expression im örtlichen pathologischen Labor mithilfe von archiviertem Tumormaterial; Demographische Daten, z. Bsp.: Initialen, Geburtsdatum, Geschlecht, Ethnizität/Rasse, Größe des Probanden; Zuordnung einer Probandennummer; Datum der Erstdiagnose; Tumorcharakteristika (Histologie, Lokalisation, Metastasen, TNM Klassifikation) Screening Untersuchung (Innerhalb von 3 Wochen vor der Randomisierung): Schriftliche Einverständniserklärung zur Studienteilnahme (nur, wenn das pre-Screening Ergebnis positiv ist mit einer EGFR Expression von ≥ 200); Archiviertes Tumormaterial zur Analyse von Biomarkern inklusive Pathologien von EGFR, k-ras, b-raf und möglicher zusätzlicher Biomarker Forschung inklusive Mutationstestung; Relevante Anamnese; Vorangegangene Behandlung des vorliegenden Tumors; Körperliche Untersuchung inklusive Vitalzeichen (inklusive Körpergewicht, ohne BMI); ECOG-Index; 12-Kanal EKG; Lungenfunktionstest; Baseline Bildgebung innerhalb von 4 Wochen vor Randomisierung (RECIST): Mindestens ein Thorax + Abdomen CT (oder MRT, wenn Kontraindikationen gegen ein CT vorliegen); Dokumentation von Begleitmedikation und unerwünschten Ereignissen; Sicherheits-Laborwerte (Hämatologisch inklusive Gerinnungsparameter und Biochemie); Blutproben für die HACA Beurteilung; Serum Schwangerschaftstest für gebärfähige Frauen innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Gabe von Medikation im Rahmen der Studie; Überprüfung der Ein- und Ausschlusskriterien; Randomisierung (wird ≤7 Tage vor Beginn der Therapie vorgenommen); Optional: Zusätzliche schriftliche Einverständniserklärung für pharmakogenetische Tests und optional: Blutproben für pharmakogenetische Tests (nur zutreffend für den randomisierten Teil der Studie) Tag 1 jedes Zyklus (Visite zu Beginn des Zyklus) (Zu beginn jedes Chemotherapiezyklus). Vor Beginn des ersten Zyklus: Randomisierung sollte ≤7 Tage vor Beginn der Therapie erfolgen; Körperliche Untersuchung inklusive Vitalzeichen (inklusive Körpergewicht und BMI); Beurteilung kardiovaskulärer Symptome; Dokumentation von unerwünschten Ereignissen; Begleitmedikation; Sicherheits-Laborwerte (Hämatologisch inklusive Gerinnungsparameter und Biochemie) müssen vor Beginn der Chemotherapie verfügbar sein; Langzeit EKG von vor Beginn der Therapie bis zum Ende der Cilengitid Infusion (Bei Probanden der Gruppe C bis 1 Stunde nach Ende der Cetuximab Infusion) lediglich an Tag 1 des ersten Zyklus; Standard EKG zu den Zyklen 2-6; ECOG Index; Gabe von Cilengitid (Gruppen A und B); Gabe von Cetuximab (alle Probanden); Gabe von Cisplatin/Vinorelbin oder Cisplatin/Gemcitabin (alle Probanden; lediglich die ersten 6 Zyklen); Blutproben für Plasmamarker (nur an Tag 1 von Zyklus 1 vor der Arzneimittelgabe und am Ende der Cisplatin Infusion); Zusätzliche Blutproben für die Beurteilung der zirkulierenden Endothelzellen und der zirkulierenden Tumorzellen (CTC/CEC) (nur an Tag 1 von Zyklus 1 und 2); Blutproben zur Bestimmung der Pharmakokinetik von Cilengitid (nur 6-10 Probanden der Gruppe B; Nur zu Zyklus 1; siehe Sektion 7.4.1 für Details) (nur in bestimmten Zentren); Blutproben zur Bestimmung der Pharmakokinetik von Cetuximab (alle Probanden der Gruppe A; Zyklus 1 und 2; siehe Sektion 7.4.1 für Details); Blutproben zur Bestimmung der Pharmakokinetik von Vinorelbin (nur 6-10 Probanden der Gruppe B und C; Nur zu Zyklus 1; siehe Sektion 7.4.1 für Details) (nur in bestimmten Zentren). Tage 4,11 und 18 An den Tagen 4,11 und 18 jedes Zyklus (nur Gruppe B) Vitalzeichen (ohne BMI/Körpergewicht); Gabe von Cilengitid. An den Tagen 4 und 11 (zusätzliche Untersuchungen während der ersten 2 Wochen der ersten Zyklus der Sicherheitseinlaufphase): Beurteilung der Sicherheits-Laborwerte (hämatologische Werte inklusive Blutgerinnung und Biochemie) Tage 8 und 15 An den tagen 8 und 15 jedes Zyklus: Vitalzeichen (ohne BMI/Gewicht); Beurteilung der kardiovaskulären Symptome; Dokumentation von unerwünschten Ereignissen; Gabe von Cilengitid (Gruppen A und B); Gabe von Cetuximab; Gabe von Vinorelbin oder Gemcitabin (Alle Probanden; Nur Tag 8 der ersten 6 Zyklen); Blutproben zur Bestimmung von proBNP (Nur Zyklus 1 Tag 8); Blutproben zur Bestimmung der Pharmakokinetik von Cetuximab (alle Probanden der Gruppe A; Tage 8 und 15 von Zyklus 1 und Tag 8 von Zyklus 2); Blutproben zur Bestimmung von Plasmamarkern (alle Probanden; Tage 8 und 15 des ersten Zyklus nur vor Gabe des Arzneimittels, für alle weiteren Zyklen an Tag 8). Tag 8 und 15 (zusätzliche Untersuchungen während der Sicherheitseinlaufphase): Sicherheits-Laborwerte (hämatologische Werte inklusive Blutgerinnung und Biochemie) müssen vor Beginn der Chemotherapie vorliegen. Einmal wöchentliche Beurteilung der Sicherheitslaborwerte währen der Sicherheits-Einlaufphase (nach Beendigung der Chemotherapie): Sicherheitslaborwertuntersuchungen (Hämatologie inklusive Gerinnungsparameter und Biochemie). Beurteilungsuntersuchung alle 6 Wochen (Alle 6 Wochen +/- 2 Tage nach der Randomisierung bis zur abschließenden Tumorbeurteilungsuntersuchung (FTA): Körperliche Untersuchung inklusive Vitalzeichen (ohne BMI/Gewicht): Beurteilung der kardiovaskulären Symptome; Dokumentation der unerwünschten Ereignisse; Begleitmedikation; ECOG Index; Standard EKG nur nach dem 6. Zyklus; CT oder MRT; Sicherheitslaborwertuntersuchungen (Hämatologie inklusive Gerinnungsparameter und Biochemie); Serum Schwangerschaftstests bei gebärfähigen Frauen. Blutproben zur Untersuchung von Plasmamarkern nur während der Erhaltungstherapie und für CTC/CEC (nur einmal nach Zyklus 6 der Chemotherapie). Abschließende Untersuchung zur Tumorbeurteilung (Bei Progression der Erkrankung und/oder vor Beginn einer anderen systemischen Tumortherapie): Körperliche Untersuchung inklusive Vitalzeichen (ohne BMI/Gewicht); Dokumentation der unerwünschten Ereignisse; Begleitmedikation; ECOG Index; CT oder MRT; Sicherheitslaborwertuntersuchungen (Hämatologie inklusive Gerinnungsparameter und Biochemie); Blutproben zur Untersuchung von Plasmamarkern und CTC/CEC; Serum Schwangerschaftstests. Untersuchung zum Ende der Studie (EoS) (Um die 28 Tage nach der letzten Gabe des Studienarzneimittels [Cilengitid oder Cetuximab], oder vor Beginn einer anderen Krebstherapie, aber nicht vor der FTA Untersuchung): Körperliche Untersuchung inklusive Vitalzeichen (ohne BMI); Dokumentation der unerwünschten Ereignisse; Wenn der Proband eine andere darauffolgende Krebstherapie beginnt endet die Aufzeichnung der nicht-schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse sobald die neue Therapie beginnt; ECOG Index; Begleitmedikation; Sicherheitslaborwertuntersuchungen (Hämatologie inklusive Gerinnungsparameter und Biochemie); Blutproben zur HACA Untersuchung; 12-Kanal EKG; Grund für Therapieabbruch. Follow-up des Überlebens (Alle 2 Monate nach der EoS Untersuchung): Der Überlebensstatus jedes Probanden und alle weiteren Krebstherapien werden alle 2 Monate nach der letzten Untersuchung im Rahmen der Studie bis zum Tod, widerrufen der Einverständniserklärung oder nicht Erscheinen zu den Follow-up Untersuchungen dokumentiert. Alle Probanden werden mit einer Platin-basierten Chemotherapie behandelt, für maximal 6 Zyklen (entspricht 18 Wochen), bis zum Progress der Erkrankung oder bis zum Tod, eintreten inakzeptabler Toxizitäten, oder bis der Proband das Einverständnis widerruft. Probanden bei denen nach 6 Zyklen Platin-basierter Behandlung keine Progression der Erkrankung auftritt werden mit Cilengitid (Gruppe A und B) und Cetuximab (Gruppe A, B und C) weiterbehandelt. Probanden die ohne Auftreten einer Progression die Behandlung unterbrechen verbleiben in der Studie. Die Beurteilung des Ansprechens wird alle 6 Wochen fortgesetzt bis zum Progress der Erkrankung, oder bis zum Beginn einer anderen Tumortherapie. Wenn dies eintritt, sollten alle Studienarzneimittel abgesetzt werden, und eine finale Untersuchung zur Tumorbeurteilung (FTA) wird stattfinden. Die Untersuchung zum Ende der Studie sollte etwa 4 Wochen nach der letzten Gabe des Studienarzneimittels erfolgen, jedoch nicht vor der FTA Untersuchung.

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