Beschreibung der Studie

Hauptsächlich Anthracyclin-Taxan-basierte Chemotherapieregimen werden von derzeitigen Richtlinien für die neoadjuvante Anwendung von systemischer Therapie empfohlen. Die Zugabe anderer zytotoxischer Mittel wie Antimetabolite, Vincaalkaloide oder Platinsalze führte zu einem marginalen Anstieg der Wirksamkeit, war aber auch mit einem Ansteigen der Toxizität verbunden. In letzter Zeit hat lediglich die Zugabe des Her-2-Antikörpers Trastuzumab die pathologische Ansprechrate signifikant erhöht. Daher werden in derzeitigen Forschungsprojekten zwei Hauptstrategien verfolgt: - Verbesserung der Selektion der Patienten bezüglich der Empfindlichkeit ihrer Tumore auf Chemotherapie - Einführung kleiner Moleküle mit spezifischen Wirkmechanismen In der GeparQuinto-Studie wird die erste Strategie umgesetzt durch: - Die PREDICT-Substudie. Eine Gensignatur spezifisch für das Ansprechen auf Anthracycline und Taxane wird prospektiv auf seine Fähigkeit untersucht, Patienten mit einer größer als 50-prozentigen Chance für ein pathologisches komplettes Ansprechen (pCR) zu identifizieren. Die Ergebnisse könnten zu einem verbesserten Risiko-Nutzen-Verhältnis bei Anwendung konventioneller Chemotherapie führen. - Anpassung weiterer Chemotherapie an das Ansprechen des Tumors auf die ersten Chemotherapiezyklen. Aus den Erfahrungen in der GeparTrio-Studie hat sich gezeigt, dass Patienten, die nicht frühzeitig ansprechen, eine geringe Chance für ein pCR haben, unabhängig von der Art der Chemotherapie. Wenn also weitere Chemotherapie geplant ist, dann sollte diese gemäß einem günstigen Toxizitätsprofil gewählt werden. Die zweite Strategie wird verfolgt, indem in drei parallelen Gruppen drei unterschiedliche kleine Moleküle, die generell bei Brutkrebs wirksam zu sein scheinen, verglichen werden: - Bevacizumab, ein Inhibitor des VEGF-Pfades zielt auf die Tumor-Neoangiogenese - Lapatinib, ein Inhibitor des Her-1 und Her-2 Rezeptor-Tyrosinkinase - RAD001 (Everolimus), ein Inhibitor des mTOR-Moleküls, ein zentraler Regler des Tumorwachstums und der Angiogenese und ein Chemosensibilisierer. Die Behandlung der an der GeparQuinto-Studie Teilnehmenden wird entsprechend des Her-2-Status des Tumors und gemäß dem sonographischen Ansprechens nach den ersten 4 Behandlungszyklen erfolgen. Die experimentelle Behandlung mit Bevacizumab, Lapatinib und Everolimus (RAD001) wird zufällig in verschiedenen Settings ergänzt.

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Studiendetails

Studienziel - Vergleich der pCR-Raten der neoadjuvanten Behandlung in allen drei Settings; Zeitrahmen: 2009
Status Rekrutierung abgeschlossen, follow up abgeschlossen
Studienphase 3
Zahl teilnehmender Patienten 2600
Stationärer Aufenthalt Keiner
Studientyp Interventionell
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Einschlusskriterien

  • Schriftliche Einverständniserklärung
  • Vollständige Baselinedokumentation an GBG Forschungs GmbH versandt
  • Unilaterales oder bilaterales primäres Karzinom der Brust, histologisch bestätigt durch Kernbiopsie. Feinnadelaspiration ist nicht ausreichend. Inzisionsbiopsie ist nicht erlaubt.
  • Tumorläsion in der Brust mit einer tastbaren Größe von >= 2 cm oder eine sonographische Größe von mindestens 1 cm im Durchmesser. Die Läsion muss in zwei Dimensionen messbar sein, vorzugsweise sonographisch. Im Falle einer entzündlichen Erkrankung kann das Ausmaß der Entzündung als messbare Läsion verwendet werden.
  • Die Patienten sollten ein Krankheitsstadium aufweisen, in dem eine adjuvante Chemotherapie in Erwägung gezogen wird.
  • Lokal fortgeschrittener Tumor mit cT4 oder cT3 oder
  • strogen (ER)- und Progesteron (PgR)-Rezeptor negative Tumore oder
  • ER oder PgR-positive Tumore welche cN+ (für cT2) oder pNSLN+ (für cT1) * Während der Run-In-Sicherheitsphase sind nur Patienten mit cT4 oder cT3 cN+Krankheit zugelassen.
  • Bekannt HER-2/neu Status, über Kernbiopsie ermittelt. HER-2/neu positiv ist definiert als HercepTest IHC 3+ oder FISH+
  • Alter über 18 Jahre
  • Karnofsky Performance Status mindestens 80%
  • Normale Herzfunktion muss bestätigt sein durch EKG und Herzultraschall (LVEF oder shortening fraction) innerhalb eines Monats vor Registrierung
  • Laborvorgaben:
  • Hämatologisch: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ) ≥ 2,0 x 10e9/l Plättchen ≥ 100 x 10e9/l,
  • Hämoglobin ≥ 10 g/dl (≥ 6,2 mmol/l) Leberfunktion: Gesamtbilirubin < 1 x obere Normgrenze (UNL) ASAT (SGOT) und ALAT (SGPT) ≤ 2,5 x UNL Alkalische Phosphatase ≤ 5 UNL. Patienten mit ASAT und/oder ALAT > 1,5 x UNL zusammen mit Alkalischer Phosphatase > 2,5 x UNL sind nicht für diese Studie geeignet; Nierenfunktion: Kreatinin ≤ 175 µmol/l (2 mg/dl) < 1,25 UNL (oder berechnete Kreatininclearance ≥ 60 ml/min) Urinteststreifen für Proteinurie <
  • 2+. Patienten mit Proteinurie ≥2+ laut Urinteststreifen sollten einen 24-Stunden-Sammelurin durchführen und müssen einen Wert ≤1 g Protein in 24 Stunden zeigen.
  • Paraffin-Tumorblock und zwei Serumproben zentral verfügbar
  • Negativer Schwangerschaftstest (Urin oder Serum)
  • Komplettes Staging innerhalb 3 Monate vor Registrierung
  • Patient muss für Behandlung und Follow-up zur Verfügung stehen und Compliance zeigen

Ausschlusskriterien

  • Patienten mit geringem bis moderatem Risiko, die zweifelhafte Kandidaten für eine adjuvante Chemotherapie sind
  • Nachweis von Fernmetastasen
  • Vorherige Chemotherapie gegen irgendeine Malignität
  • Vorherige Bestrahlung des Brustkrebs
  • Schwangere oder stillende Patientinnen
  • Unzureichender Allgemeinzustand
  • Vorherige maligne Erkrankung
  • Bekannte oder vermutete Herzinsuffizienz (>NYHA I) und/oder koronare Herzkrankheit, Angina Pectoris, die einer antianginösen Medikation bedarf, Myokardinfarkt in der Anamnese, Hinweis eines transmuralen Infarkts im EKG, unkontrollierte oder schlecht kontrollierter arterieller Bluthochdruck, Herzrhythmusstörungen, die einer permanenten Behandlung bedürfen, klinisch signifikante Klappenerkrankung
  • Vorhergehendes thromboembolisches Ereignis
  • 10 Bekannte hämorhagische Diathese oder erhöhtes Blutungsrisiko
  • Signifikante neurologische oder psychiatrische Erkrankungen in der Anamnese, die ein Verstehen und geben der Einverständniserklärung verhindern
  • Vorbestehende motorische oder sensorische Neuropathie mit Schweregrad größer 2 gemäß NCI Kriterien
  • Momentan aktive Infektion, unvollständige Wundheilung
  • Aktives Magen- und Zwölffingerdarmgeschwür
  • Erkrankung, die die gastrointestinale Funktion signifikant beeinträchtigt
  • Anamnese einer Abdominalfistel, gastrointestinalen Perforation oder eines Abdominalabzess innerhalb von 6 Monaten vor Einschluss
  • Schwere/r pulmonale/r Erkrankung/Zustand
  • Instabiler Diabetes Mellitus, insulinpflichtiger Typ II Diabetes
  • Große Operation oder unvollständige Wundheilung innerhalb der letzten 28 Tage
  • Eindeutige Kontraindikation gegen die Verwendung von Kortikosteroiden
  • Bekannte Überempfindlichkeitsreaktion gegen eine der untersuchten Komponenten oder enthaltenen Substanzen oder bekannte Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-Mangel
  • Zeitgleiche Behandlung mit: Chronische Kortikosteroide, es sei denn diese wurden > 6 Monate vor Studienbeginn angesetzt in niedriger Dosierung (20mg Methylprednisolon oder Äquivalent); Geschlechtshormone. Virostatika wie Sorivudin oder Analoga wie Brivudin, gleichzeitige Behandlung mit Aminoglykosiden; Antikoagulantien: Heparin, Warfarin wie auch Acetylsalicylsäure (z.B. Aspirin) in Dosen von > 325 mg/Tag oder Clopidogrel in einer Dosis von >75 mg/Tag. Andere Prüfsubstanzen oder andere Anti-Krebs-Therapien; Arzneimittel, die bekanntermaßen als starke Inhibitoren oder Induktoren von Isoenzym CYP3A (z.B. Rifabutin, Rifampicin, Clarithromycin, Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir, Telithromycin, Erythromycin, Verapamil, Dilitazem) innerhalb der letzten 5 Tage oder bei erwartetem Behandlungsbedarf während der Studienteilnahme.

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Primäre Ziele: Die pCR-Rate bei neoadjuvanter Behandlung mit Epirubicin/Cyclophosphamid gefolgt von Docetaxel (EC-T) mit oder ohne Bevacizumab (EC-T versus ECB-TB) bei Patienten mit Her-2-negativem primärem Brustkrebs zu vergleichen (Setting I). Die pCR-Rate bei neoadjuvanter Behandlung mit wöchentlichem Paclitaxel mit oder ohne Everolimus (RAD001) (Pw versus PwR) bei Patienten mit Her-2-negativem primärem Brustkrebs, die kein sonographisches Ansprechen nach 4 Zyklen EC+/-B zeigen, zu vergleichen (Setting II). Die pCR-Rate von neoadjuvanter Behandlung mit Epirubicin/Cyclophosphamid gefolgt von Docetaxel mit entweder Trastuzumab oder Lapatinib (ECH-TH versus ECL-TL) bei Patienten mit Her-2-positivem primärem Brustkrebs zu vergleichen (Setting III). Sekundäre Ziele: 1. Die Toxizität und Compliance aller 6 Behandlungen zu beurteilen. 2. Die Ansprechrate des Brusttumors und der axillären Lymphknoten durch körperliche Untersuchung und bildgebende Diagnostik (Sonographie, Mammographie oder MRT) erhoben, nach der Behandlung in allen Armen ermitteln. 3. Die Brusterhaltungsrate nach jeder Behandlung zu ermitteln. 4. Das (lokoregionäre und fernmetastasen) krankheitsfreie Überleben und Gesamtüberleben nach jeder Behandlung ermitteln. Bei Her-2-positiver Krankheit wird das zerebrale krankheitsfreie Überleben separat ermittelt. 5. Beurteilung der Wirksamkeit der Behandlung in den Subgruppen, definiert nach dem Tumorstadium (T2-3 versus T4), dem Rezeptorstatus (ER und/oder PgR positiv versus ER und PgR negativ) und dem Ansprechen mittels der zweckmäßigsten Bildgebung nach den ersten vier Behandlungszyklen (komplettes versus partielles Ansprechen versus keine Änderung). 6. Untersuchung und Vergleich zuvor festgelegter molekularer Marker wie Ki-67, phospho-mTOR, YB-1, COX-2, HuR, phospho-p70 S6K, p65 NF kappa B, PTEN, PI3-K, Akt, und einem Marker für stammzellähnlichen Brustkrebs (SOX-10) in der Kernbiopsie vor und nach Ende der Chemotherapie. Ziele der Substudien: 1. Beurteilung und Korrelation der zirkulierenden Tumorzellen und Proteine mit der Wirksamkeit der Behandlung (CTC Substudie). 2. Vergleich des pathologischen kompletten Ansprechens (pCR), der Brusterhaltung, der klinischen und bildgebenden Ansprechrate (nach vier Zyklen und vor OP) bei Patienten, bei denen der Tumor ein erwünschtes Profil einer zuvor festgelegten Biomarkerkombination zeigt mit denen ohne diese Kombination (PREDICT Substudie). 3.Ermittlung der Prozentzahl Patienten, bei denen die konventionelle totale Lymphadenektomie durch Wächterlymphknotenbiopsie ersetzt werden kann bei Verwendung eines vordefinierten klinischen Algorithmus (SENTINA Substudie). 4. Beurteilung des chirurgischen Outcome aus Patienten- und Chirurgensicht in Korrelation mit dem klinischen und pathologischen Ansprechen auf systematische Behandlung (SOS-Chirurgisches Outcome Substudie). 5. Korrelation der Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNPs) von Genen, die entweder am Stoffwechsel beteiligt sind oder in die Wirksamkeit der unterschiedlichen Therapien mit der assoziierten Toxizität und dem histologisch bewerteten Behandlungseffekt (Pharmakogenomik Substudie).

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