Beschreibung der Studie

Dies ist eine randomisierte, offene, multizentrische, Phase III Studie zum Verglich der Aktivität von Lapatinib allein gegenüber Trastuzumab allein gegenüber Trastuzumab gefolgt von Lapatinib gegenüber Lapatinib gleichzeitig mit Trastuzumab in der adjuvanten Therapie von Patienten mit Brustkrebs welches ErbB2 überexprimiert und/oder amplifiziert ist. Patienten werden gemäß eines der beiden Designschemata eingeschlossen, mit Design 2 mit zwei Chemotherapieoptionen (Design 2 und 2B), und sie werden zu einem von vier Behandlungsregimen innerhalb jedes Designschemas randomisiert. Das primäre Ziel dieser Studie ist der Verglich von krankheitsfreiem Überleben (DFS) in Patienten mit Brustkrebs welches HER2 überexprimiert und/oder amplifiziert ist, die randomisiert werden zu Trastuzumab ein Jahr lang versus Lapatinib für ein Jahr versus Trastuzumab (12 oder 18 Wochen, je nach Design) gefolgt von einem 6-wöchigen behandlungsfreien Intervall gefolgt von Lapatinib (28 oder 34 Wochen je nach Design) versus Trastuzumab in Kombination mit Lapatinib für ein Jahr (52 Wochen). Sekundäre Ziele umfassen Behandlungsvergleiche hinsichtlich Gesamtüberleben, Zeit bis Wiedererkrankung, Zeit bis Fernrezidiv, Sicherheit und Verträglichkeit, das Auftreten von Hirnmetastasen und Analysen, die für die verschiedenen Kohorten der Patienten separat ausgeführt werden, je nach vorliegen oder fehlen von cMyc Onkogen Amplifikation, Expression von PTEN und vorliegen oder fehlen von dem p95HER2 Rezeptor. Am 18. August 2011 traf sich das ALTTO Independent Data Monitoring Committee (IDMC) (Unabhängiges Datenmonitoringkomitee), um die erste geplante Zwischenanalyse zu überprüfen. Das IDMC berichtete, dass der Vergleich von Lapatinib allein gegenüber Trastuzumab alleine eher vergeblich war; es deutete darauf hin, dass der Lapatinib-Allein-Arm sehr unwahrscheinlich die vorgegebenen Kriterien erfüllt, die eine Nicht-Unterlegenheit zu Trastuzumab alleine hinsichtlich des krankheitsfreien Überlebens demonstrieren. Das IDMC sprach sich dafür aus, dass die anderen drei Arme (Trastuzumab alleine, sequenzielles Trastuzumab/Lapatinib-Arm und der Kombinations-Arm) wie geplant fortgesetzt werden sollten.

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Studiendetails

Studienziel - Krankheitsfreies Überleben; Zeitrahmen: ca. 6-10 Jahre
Status Rekrutierung abgeschlossen, follow up läuft noch
Studienphase 3
Zahl teilnehmender Patienten 8400
Stationärer Aufenthalt Keiner
Studientyp Interventionell
Kontrolle Wirksame Behandlung
Finanzierungsquelle Bitte wenden Sie sich an den Sponsor / Please refer to primary sponsor

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Teilnahme­voraussetzungen

Einschlusskriterien

  • Alter ≥ 18 Jahre
  • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Leistungsstatus ≤ 1;
  • Nicht metastasiertes, operierbares, primäres, invasives Adenokarzinom der Brust, welches folgende Voraussetzungen erfüllt:
  • Histologisch gesichert
  • Ausreichend exzidiert (Ausnahmen: Patienten, mit einer 'nicht-resezierbaren' tiefen Randinvasion sind geeignet, vorausgesetzt sie haben sich einer Strahlentherapie unterzogen oder werden sich einer Strahlentherapie unterziehen, die die betroffene Region umfasst; Patienten mit histologisch dokumentierter Infiltration der Haut (pT4) sind geeignet, vorausgesetzt sie haben eine Strahlentherapie, die das Tumorbett umfasst bereits erhalten oder werden eine erhalten.
  • Axilläre Dissektion; Wächterlymphknoten-Biopsie ist gestattet, vorausgesetzt die Sezierung der Achselhöhle folgt auf die Bestätigung eines positiven Wächterlymphknotens; Wächterlymphknoten-Biopsie alleine ist nach einer neoadjuvante Chemotherapie (bei Patienten die eine neoadjuvante Chemotherapie erhalten wird der Status der Lymphknoten als unbekannt gelten unabhängig von den Ergebnissen der axillären post-Chemotherapie Dissektion) NICHT ausreichend;
  • Patienten, die einen positiven ODER einen negativen axillären Knoten aufweisen, sofern der Tumor einen Durchmesser an der größten Stelle von 1,0 cm oder mehr hat. Zur Klarstellung gelten isolierte Tumorzellen (ITZ) als pN0 und Mikrometastasen gelten als pN1
  • Bekannter Hormonrezeptorstatus (ER/PgR oder ER alleine)
  • Für die Studiendesigns 1 und 2: Patienten müssen mindestens vier Zyklen eines zugelassenen, anthracyclinbasierten, (neo-) adjuvanten Chemotherapie-Regimes erhalten haben oder als Ausnahme in Tabelle 5 des Protokolls aufgeführt sein.
  • Für Design 1: Randomisierung darf nicht mehr als 12 Wochen nach Tag 1 des letzten Chemotherapiezyklus nach Erhalt einer post-Chemotherapie LVEF ≥ 50 durchgeführt werden. Die Studientherapie darf nicht nach mehr als 14 Tage nach der Randomisierung für Design 2 beginnen: Randomisierung muss nicht länger als 6 Wochen nach Tag 1 des letzten anthrazyklinbasierten Chemotherapiezyklus nach Erhalt einer post-Chemotherapie LVEF ≥ 50 erfolgen. Die Studienbehandlung darf nicht mehr als 14 Tage nach Randomisierung erfolgen und muss gleichzeitig mit Taxanen verabreicht werden.
  • Für Design 2B: Randomisierung darf nicht mehr als 8 Wochen nach der definitiven OP durchgeführt werden. Das anthrazyclinfreie, platinhaltige Regimen (Docetaxel und Carboplatin) und die Studientherapie müssen gleichzeitig beginnen und das maximal 14 Tage nach der Randomisierung.
  • Baseline LVEF ≥50% gemessen anhand von Echokardiographie oder MUGA-Scan. Bei Design 1 und Design 2 - nach Beenden aller anthrazyclinbasierten (neo-) adjuvanten Chemotherapien und vor der/den anvisierten Therapie(n); bei Design 2B - vor anvisierter/n Therapie(n) und Chemotherapie (Docetaxel und Carboplatin)
  • berexpession und/oder Amplifikation von HER2 im invasiven Teil des primären Tumors (im Falle der neoadjuvanten Therapie sollte die Gewebeprobe für die HER2-Testung vor dem Begin der neoadjuvanten Therapie entnommen werden), anhand einer der folgenden Definitionen [Wolff et al 2007] und durch das Zentrallabor vor der Randomisierung bestätigt:
  • 3+ Überexpression durch IHC nachgewiesen (> 30% der invasiven Tumorzellen):
  • 2+ oder 3+ (in 30% oder weniger der neoplastischen Zellen) Überexpression durch IHC nachgewiesen UND in situ Hybridisierungs- (FISH/CISH) Test als Nachweis einer HER2 Genamplifikation.
  • HER2 Genamplifikation durch FISH/CISH (> 6 HER2 Genkopien pro Zellkern, oder ein FISH-Ratio [HER2 Genkopien zu Chromasom-17 Signalen] von > 2,2.) Patienten mit einem negativen oder uneindeutigen Gesamtergebnis (FISH Testverhältnis von ≤ 2,2, ≤ 6,0 HER2 Genkopien pro Zellkern) und Einfärbungs-Werte von 0, 1+, 2+ oder 3+ (bei 30% oder weniger der neoplastischen Zellen) durch IHC nachgewiesen, sind nicht für die Teilnahme an der Studie geeignet.
  • Uneindeutige lokale Ergebnisse müssen durch das Zentrallabor für eine endgültige Bestimmung eingereicht werden.
  • Abschluss aller notwendigen Baseline Labor- und radiologischen Untersuchungen.
  • Unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung (positiv bewertet durch eine unabhängige Ethik-Kommission und vor jeglichen studienspezifischen Screening-Prozeduren).

Ausschlusskriterien

  • Anamnese eines früheren invasiven Brust-Karzinoms (ipsi- und/oder kontralateral);
  • Frühere (weniger als 10 Jahre) oder jetzige Anamnese bösartiger Tumore, außer erfolgreich behandeltes 1) Basalzell- und Plattenepithelkarzinom der Haut oder 2) Karzinoma in situ der Zervix.
  • Anmerkung: Patienten mit einer früheren bösartigen Erkrankung, welches vor mehr als 10 Jahre diagnostiziert wurde, die AUSSCHLIESSLICH durch eine Operation erfolgreich behandelt wurden, also OHNE Strahlentherapie oder systemische Therapie (Chemotherapie oder Hormontherapie) sind für die Studie geeignet. Patienten mit irgendeiner früheren Diagnose von Brustkrebs oder Melanom, egal wann, sind von dieser Studie ausgeschlossen.
  • Jegliche klinisch klassifizierte T4 Tumore einschließlich entzündlicher Brustkrebs;
  • Bilaterale Tumore;
  • Dieses Ausschlusskriterium wurde durch Amendment 1 des Protokolls entfernt
  • ANMERKUNG: multifokale/multizentrische Tumore sind erlaubt:
  • Falls der Patient nodal negativ ist: eine der Läsionen muss größer/gleich 1,0 cm sein (Summe der Durchmesser der Läsionen ist nicht zulässig) UND müssen HER2-positiv sein, welches Zentral bestätigt wurde;
  • Falls der Patient nodal positiv ist: Läsionsgröße ist nicht relevant ABER eine der Läsionen muss HER2-positiv sein, welches zentral bestätigt wurde. Falls mehrere Läsionen lokal HER2-positiv sind, dann sollte die größte Läsion für die zentrale Prüfung in Betracht genommen werden.
  • Maximale kumulative Dosis von Doxorubicin >360mg/m² oder maximale kumulative Dosis von Epirubicin >720mg/m² oder jegliche frühere Anthracyclingabe, die mit dem jetzigen Brustkrebs nicht zu tun hat;
  • Neo-) oder adjuvante Chemotherapie mit peripheren Stammzellen oder Knochenmark-Stammzell-Unterstützung;
  • Jegliche frühere mediastinale Bestrahlung außer interne Brustknoten Bestrahlung für den gegenwärtigen Brustkrebs;
  • Patienten mit positiven oder verdächtigen internen Brustknoten, durch das Sentinel-Lymphknoten-Verfahren erkannt, welche noch nicht bestrahlt wurden oder nicht bestrahlt werden, oder Patienten mit einem Befall der supraklavikulären Lymphknoten (bestätigt durch Feinnadelaspiration oder Biopsie);
  • Frühere Anwendung von anti-HER2-Therapie aus jeglichem Grund oder andere frühere Biologic- oder Immuntherapie für Brustkrebs;
  • Gleichzeitige anti-Krebs-Behandlung, außer Hormontherapie oder Strahlentherapie für den vorliegenden Brustkrebs;
  • Gleichseitige anti-Krebs-Behandlung in einer anderen klinischen Studie mit Hormontherapie oder Immuntherapie, es sei denn dies wurde durch das Exekutivkomitee genehmigt;
  • Schwerwiegende Herzerkrankung oder Gesundheitszustand einschließlich aber nicht beschränkt auf:
  • Anamnese mit dokumentierter dekompensierter Herzinsuffizienz oder systolischer Dysfunktion (linksventrikuläre Auswurffraktion <50%); unkontrollierte Hochrisiko-Herzrhythmusstörung (ventrikuläre Tachykardie, hochgradiger AV-Block, supraventrikuläre Herzrhythmusstörungen, welche nicht ausreichend Frequenz-kontrolliert sind); Angina pectoris, welche antianginöse Medikation benötigt; klinisch signifikante Herzklappenkrankheit; Hinweis auf transmuralen Infarkt auf dem EKG; unzureichend kontrollierter Bluthochdruck (e.g. systolisch > 180mm Hg oder diastolisch > 100mm Hg);
  • Andere vorliegende ernsthafte Erkrankungen, welche die geplante Behandlung beeinträchtigen könnten, einschließlich schwerewiegende Erkrankung oder Beschwerden der Lunge;
  • Jegliche der folgenden abnormalen Laborwerte unmittelbar vor der Randomisierung:
  • Serum-Gesamtbilirubin >1,5 x obere Normgrenze (ONG), im Falle eines bekannten Gilbert-Syndroms ist ein höheres Serum-Gesamtbilirubin erlaubt (<2 x ONG), Alanin-Aminotransferase (ALAT) oder Aspartat-Aminotransferase (ASAT) >2,5 x ONG; alkalische Phosphatase (ALP) >2,5 x ONG; Serum-Kreatinin >2,0 x ONG; Gesamt-Leukozytenzahl <2,5 x 10^9/L; absolute Neutrophilenzahl <1,5 x 10^9/L; Blutplättchenzahl <100 x 10^9/L.
  • Noch ungelöste oder instabile schwere Nebenwirkungen von der vorangegangenen adjuvanten Chemotherapie oder Strahlentherapie;
  • Malabsorptionssyndrom, jegliche Erkrankung welche sich auf die Funktion der Verdauungsorgane auswirkt, oder Resektion des Magens oder Dünndarm, oder Personen, die nicht in der Lage sind orale Präparate zu schlucken. Probanden mit Colitis ulcerosa sind ebenfalls ausgeschlossen;
  • Schwangere und stillende Frauen oder Frauen im gebärfähigen Alter ohne negativen Schwangerschaftstest - Urin oder Serum - innerhalb 7 Tage vor Randomisierung, unabhängig von den angewandten Verhütungsmethoden einschließlich Ligatur der Eileiter;
  • Frauen im gebärfähigen Alter und männliche Teilnehmer mit Partnerin im gebärfähigen Alter, einschließlich Frauen deren letzte Menstruation <12 Monate zurückliegt (sofern nicht chirurgisch sterilisiert), die nicht in der Lage oder nicht gewillt sind angemessene Verhütungsmethoden während der Studie anzuwenden (angemessene Verhütungsmethoden: Intrauterinpessar, Barrieremethode - Kondome, Pessar – auch in Verbindung mit Spermizidgel, oder kompletter Abstinenz. Orale, injizierbare oder implantierbare hormonelle Verhütungsmittel sind in dieser Patientenpopulation nicht indiziert);
  • Gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Inhibitoren oder -Induktoren

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