Beschreibung der Studie

Patienten mit einer mittelschweren Psoriasis vulgaris (Schuppenflechte) und einem (Psoriasis Area and Severity Index (PASI) > 10) bei denen gemäß geltender Leitlinien eine systemische Therapie mit TNF-alpha-Inhibitoren und Fumarsäureestern indiziert ist sowie dementsprechenden klinischen Beschwerden werden in die Untersuchung eingeschlossen. Bei der geplanten Studie handelt es sich nicht um eine Prüfung nach dem AMG. Wir planen lediglich mechanistisch und explorativ angelegte Untersuchungen im Rahmen der in der klinischen Routine nach den Leitlinien durchgeführten bereits zugelassenen Therapieoptionen bei Patienten mit Psoriasis vulgaris. Bei diesen Patienten sollen immunologische Parameter wie regulatorische T-Zellen untersucht werden. Diese immunologischen Parameter sollen anschließend mit dem klinischen Erfolg der Behandlung verglichen werden. Die Ausprägung der Psoriasis vulgaris bei den Patienten wird vor der Therapie erfasst (Klinische Scores: z.B. PASI - Psoriasis Area and Severity Index, IGA – Investigators Global Assessment), der immunologische Status, mit Erfassung der regulatorischen T-Zellen, bestimmt. Daraufhin erfolgt die Einleitung einer leitliniengerechten systemischen Psoriasistherapie mit TNF-alpha-Inhibitoren (Adalimumab, Etanercept) und Fumarsäureestern über einen Zeitraum von 24 Wochen und außerhalb dieser Untersuchung unter regelmäßiger Therapiekontrolle über diesen Zeitraum hinaus, gemäß der Psoriasis-Leitlinien. Nach Einleitung der Therapie werden die immunologischen Untersuchungen in regelmäßigen Abständen wiederholt, um die therapiebedingten Veränderungen zu erfassen. Daneben wird die Effektivität der Therapie durch Bestimmung der klinischen Beschwerden eruiert. Um diese klinischen Parameter möglichst objektiv zu erfassen, wird der PASI erfasst und der Dermatology Life Quality Index (DLQI) abgefragt. Studienbedingte Handlungen sind daher die Blutentnahmen für die in vitro-Untersuchungen, die Entnahme von Hautbiopsien sowie die Erfassung klinischer Parameter. Es stellen sich folgende Fragen: Wie ist die Verteilung und Funktion von CD4+CD25+ Regulatorischen T-Zellen in Haut und Serum von Psoriasis Patienten. Kommt es während einer systemischen Therapie mit TNF-alpha Inhibitoren und Fumarsäuresestern zu einem Anstieg von spezifischen Regulatorischen T-Zellen.

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Studiendetails

Studienziel Woche 8: PASI: Klinischer Score des Hautbefundes; DLQI: Lebensqualitätfragebogen; Gewebeprobe: Immunhistologie T-Zellen im peripheren Blut
Status Rekrutierung abgeschlossen, follow up abgeschlossen
Zahl teilnehmender Patienten 50
Stationärer Aufenthalt Keiner
Studientyp Interventionell
Kontrolle Wirksame Behandlung
Finanzierungsquelle Klinik für Dermatologie und Allergologie Philipps-Universität Marburg

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Teilnahme­voraussetzungen

Einschlusskriterien

  • Mittelschwere Psoriasis vulgaris mit einem PASI>10, betroffene Körperoberfläche >10%
  • Alter zwischen 18 und 65 Jahren
  • Aufklärung und unterschriebene Zustimmungserklärung
  • Psoriasis seit mind. 6 Monaten diagnostiziert

Ausschlusskriterien

  • Kontraindikation gegen eine Therapie mit TNF-alpha Inhibitoren und Fumarsäureestern
  • Bestehender Kinderwunsch oder Schwangerschaft sowie stillende Frauen; bei Frauen im gebährfähigen Alter ist eine medizinisch sichere Kontrazeption zwingend erforderlich
  • Compliance nicht gewährleistet
  • Minderjährige und nicht-einwilligungsfähige Patienten
  • systemische Therapie, Phototherapie und Biologics bis zu 4 Wochen vor Studieneinschluß
  • Tuberkuloseanamnese
  • Chronische Infektionskrankheiten (eingeschlossen Hepatitis B, C und HIV), Tumorerkrankungen, Lymphoproliferative Erkrankungen
  • Alkohol- und Drogenabusus, psychiatrische Erkrankungen, unkooperative Patienten
  • Schwere Herzinsuffiziens
  • Demyelinisierende Erkrankungen

Adressen und Kontakt

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Häufig gestellte Fragen

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Die klinische Effektivität der systemischen Therapie der Psoriasis vulgaris ist unumstritten aber oft noch unzureichend. Ein Bedarf an weiteren Therapieoptionen besteht. Mehr und mehr werden auch die zugrunde liegenden zellulären und molekularen Mechanismen verstanden, die zu einer spezifischen immunmodulierenden Antwort führen. Dabei sind seit kurzem die regulatorischen T-Zellen (Treg) besonders in den Blickpunkt geraten. Tregs werden für die Unterdrückung der Th1-Zell- und der Th2-Zell-vermittelten adaptiven Immunantwort verantwortlich gemacht. Treg-Zellen sind CD4+-Zellen. Man unterscheidet natürlich angelegte Treg-Zellen (nTreg) von adaptiven (erworbenen) Treg-Zellen (aTreg). Natürlich angelegte nTregs sind CD4+CD25+ Lymphozyten, werden im Thymus gebildet und sind in den peripheren lymphatischen Organen und im Blut mit einem Anteil von 5-10% und im Knochenmark anteilig mit 20% vertreten. nTregs haben ein normales alpha/beta-T-Zellrezeptorenmuster und exprimieren neben der alpha-Kette des IL-2-Rezeptors (CD25) das zytotoxische T-Lymphozyten-assoziierte Antigen-4 (CTLA-4), das Glucocorticoid induced TNF receptor family-related gene (GITR) und den Transkriptionsregulator Foxp3. Der Regulator Foxp3 ist das Masterschaltgen für die Entwicklung und Funktion der nTreg-Zellen. Diese haben eine hohe Affinität zu den Selbstpeptiden des Organismus. Ihre wesentliche Aufgabe besteht in der Aufrechterhaltung der Selbsttoleranz durch immunsuppressive Wirkung. So unterdrücken sie autoreaktive T-Zellen, die sich normalerweise in den peripheren Geweben aufhalten. Auch können sich nTregs aus normalen CD4+-Zellen nach Antigenexposition entwickeln. Adaptierte aTreg-Zellen sind Lymphozyten, die nicht im Thymus, sondern in der Peripherie gebildet werden, nach dem Kontakt mit Antigenen, die von tolerogenen dendritischen Zellen (DC) präsentiert werden. Es handelt sich um DC, die funktionell different von den immunogenen DC sind, welche die Th1- und Th2-Zellen bedienen. Die aTreg-Zellen werden in Tr1- und Th3-Zellen differenziert. Sie vermitteln ihre suppressive Wirkung über Zytokine, insbesondere IL-10 und TGF-beta. Die suppressive Wirkung der aTreg-Zellen entfaltet sich: Erstens in der Hemmung der Expression von MHC II- und kostimulatorischen Molekülen von Antigen-präsentierenden Zellen. Und zweitens in der synergistischen Wirkung von IL-10 und TGF-beta. So inhibiert TGF-beta die Proliferation und Zytokinsekretion ruhender nicht-aktivierter T-Zellen und IL-10 aktiviert bei diesen Zellen die Expression von TGF-beta-Rezeptoren. TGF-beta wiederum stimuliert T-Zellen zur Sekretion von IL-10. Im Vergleich zu den nTregs sind die aTregs stärker in die adaptive Immunantwort einbezogen. Im Gegensatz zu nTregs exprimieren aTregs CD25 nur variabel. CD25+ regulatorische T-Zellen sind eine Untergruppe von CD4-positiven T-Zellen, die in der Lage sind, die Aktivität von inflammatorischen T-Zellen zu unterdrücken. In Tiermodellen ist gezeigt worden, dass CD25+ regulatorischen T-Zellen die Entwicklung von Autoimmunerkrankungen und von Transplantatabstoßungsreaktionen verhindern können. In Analogie dazu vermutet man, dass CD25+ regulatorische T-Zellen auch beim Menschen die Entstehung von chronischen Immunreaktionen verhindern können. Eine Charakterisierung dieser Zellen beim Menschen und insbesondere bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen und der Psoriasis vulgaris ist aber bisher noch nicht erfolgt. Wir untersuchen daher die CD25+ regulatorischen T-Zellen bei Patienten mit Psoriasis vulgaris und beurteilen sie bezüglich ihres Phänotyps und ihrer Funktion. Die Ergebnisse dieser Untersuchung sind auch für zukünftige Therapiestrategien der Psoriasis vulgaris mit regulatorischen T-Zellen von Interesse. Sog. regulatorische T-Zellen (Treg) supprimieren Immunologische Reaktionen durch einen zur Zeit noch unbekannten Mechanismus. Die Bedeutung der Treg erschliesst sich aus Experimenten in denen solche regulatorischen Zellen aus dem Körper von Versuchstieren entfernt werden. Daraufhin entwickeln sich in diesen Tieren entzündliche Darmerkrankungen, Gastritis oder Thyroiditis. Daher scheint die Aufgabe dieser regulatorischen T-Zellen darin zu bestehen, die Entstehung von Autoimmunerkrankungen und Entzündungen zu verhindern. Diese suppressiven Effekte von regulatorischen T-Zellen können therapeutisch durchaus gewünscht sein. So sollten in autoimmunologischen Krankheiten regulatorisch wirkende Zellen zu einem Abklingen der Symptome führen. Werden in diesem Zusammenhang nun regulatorische T-Zellen in Tiere injiziert, die z. B. an multipler Sklerose oder einem Kontaktekzem leiden, verbessern sich die Krankheitssymptome nachhaltig. Diese Ergebnisse verdeutlichen also, daß eine zelluläre Therapie mit regulatorisch wirkenden T-Zellen durchaus Erfolge zeigen kann.

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