Beschreibung der Studie

Das Ziel der vorliegenden Studie ist die eingehende Charakterisierung der verschiedenen Isoformen des „Receptor for Advanced Glycation Endproducts (RAGE)“ als neue Rezeptoren in der humanen Sepsis. Darüber hinaus sollen die Zusammenhänge zwischen Oxidativem Stress, Carbonyl-Stress, RAGE-Expression und der NFκB-Aktivierung im Rahmen der humanen Sepsis untersucht werden. Gleichzeitig soll die Modulation des Gerinnungssystems durch die im Rahmen der Sepsis ablaufenden inflammatorischen Prozesse evaluiert werden.

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Studiendetails

Studienziel Überleben
Status Rekrutierung abgeschlossen, follow up abgeschlossen
Zahl teilnehmender Patienten 120
Stationärer Aufenthalt Keiner
Studientyp Beobachtungsstudie
Finanzierungsquelle Klinik für Anaesthesie Uniklinkum Heidelberg

Kostet die Teilnahme Geld?

Alle während der Studie durchgeführten Behandlungen und Untersuchungen sind für Sie kostenfrei.

Teilnahme­voraussetzungen

Einschlusskriterien

  • Sepsiskriterien nach internationalen Richtlinien

Ausschlusskriterien

  • Nichterfüllung der Einschlusskriterien
  • Verweigerung der Studienteilnahme
  • Vorbestehende terminale Niereninsuffizienz
  • Rheumatoide Arthritis
  • M. Alzheimer
  • Entzündliche Darmerkrankungen
  • Chronische Pankreatitis
  • Arteriosklerose mit stattgehabter Myocardialer Ischämie bzw. ACVB-OP bzw. PTCA/Stent

Adressen und Kontakt

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Häufig gestellte Fragen

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Das Ziel des aktuell vorliegenden Forschungsprojekts ist es nun, die humane RAGE-Charakterisierung in der Sepsis vorzunehmen. Hierzu zählen insbesondere die Differenzierung der spezifischen Untervarianten (esRAGE/cleaved sRAGE) des löslichen Rezeptors (total sRAGE), deren Kinetik und Relevanz im Rahmen akuter inflammatorischer Geschehen, sowie das Verständnis der Signaltransduktionswege des zellgebundenen und der löslichen Varianten. Darüber hinaus soll bei Patienten mit schwerer Sepsis und septischem Schock esRAGE/cleaved sRAGE als diagnostischer und progostischer Parameter überprüft werden. Im Rahmen der Evaluation der RAGE-abhängigen Signaltransduktion soll vor allem der Transkriptionsfaktor Nuclear Factor kappa B (NFκB) im Fokus des Interesses stehen, da der Receptor for Advanced Glycation Endproducts eine ausgeprägte Steigerung der Neusynthese der proinflammatorisch wirksamen p65-Untereinheit des NFκB-Moleküls induziert. Eine unangemessen gesteigerte und/oder verlängerte NFκB-Aktivierung mit konsekutiver Überexpression von NFκB-abhängigen Mediatorproteinen trägt ganz wesentlich zu den verheerenden Effekten der septischen Immunreaktion bei. Ausgangspunkt für die RAGE-abhängige NFκB-Perpetuierung ist immer ein inflammatorischer Stimulus, welcher über zwischengeschaltete Signalkaskaden oder über die Induktion von oxidativem Stress (ROS: Reactive Oxygen Species / RNS: Reactive Nitrogen Species) bzw. Carbonyl-Stress (Methylglyoxal, Glucoson, Desoxyglucoson) zu einer initialen NFκB-Aktivierung führt. Diese vermittelt anschließend eine konsekutiv verstärkte RAGE-Expression mit sekundärer, RAGE-vermittelter Perpetuierung der NFκB-p65-Aktivität. Im Falle des Carbonyl-Stresses werden darüber hinaus Advanced Glycation Endproducts (AGEs) gerneriert, welche nun in vermehrtem Maße als RAGE-Liganden zur Verfügung stehen. Die vermehrte RAGE-Liganden-Interaktion führt wiederum zu einer gesteigerten Verfügbarkeit von transkriptionell aktivem NFκB-p65, welches proinflammatorische Effekte induziert. Darüber hinaus supprimiert RAGE die Expression von Carbonyl-Stress detoxifizierenden Enzymen (Glyoxalase-I), was wiederum zur Aggravation des Carbonyl-Stresses mit konsekutiv gesteigerter AGEs-Generierung führt. Es entwickelt sich scheinbar ein regelrechter Teufelskreis im Rahmen der septischen Immunreaktion. Eine weiterführende Klärung dieser Problemstellung könnte einen wesentlichen Beitrag zum klinisch-pathogenetischen Verständnis der Sepsis und deren Diagnostik leisten. Von weiterem Interesse im Rahmen dieses Projektes ist die enge Verknüpfung zwischen Inflammation und Hämostase (thrombozytär, plasmatisch). Die im Rahmen einer Sepsis ablaufende Entzündungsreaktion aktiviert neben dem Immunsystem immer auch das Gerinnungssystem – lokal sowie systemisch. Diese disseminierte Gerinnungsaktivierung mit gleichzeitiger Hemmung der Fibrinolyse führt zur Ausbildung disseminierter, mikrovaskulärer Thrombosen und begünstigt hierdurch das Auftreten einer Mikrozirkulationsstörung. Bedingt durch eine parenchymatöse Hypoperfusion tragen diese erheblich zur Entstehung des gefürchteten septischen Multiorganversagens (MOV) bei. Weiterhin bewirkt der ausgeprägte Verbrauch von Gerinnungsfaktoren und Thrombozyten bei septischen Patienten eine gleichzeitig vorliegende Blutungsneigung. Dieses klinische Paradoxon wird als disseminierte intravasale Gerinnung (DIC, Disseminated Intravascular Coagulation) bezeichnet. In einer prospektiven klinischen Studie werden bei 60 Patienten mit schwerer Sepsis oder septischem Schock nach den Kriterien der Konsensuskonferenz der ACCP/SCCM von 2001 an Tag 0-1-4-7-14-28 folgende Parameter bestimmt: Laborparameter, Hämodynamik, Beatmung, Blutgase, Metabolik, Bilanzierung und eine Einschätzung der Schwere der Erkrankung durch tägliche Bestimmung des APACHE II~, SOFA~, SAPS~ und DIC-Scores. Zusätzliche Messungen sind hierfür nicht erforderlich, da es sich um ganz normale Kreislauf- und Routineblutparameter bei kritisch kranken Patienten handelt. Die Bestimmung von esRAGE, total sRAGE, S100, AGEs, HMGB1, IL-1, IL-6, IL-8, TNF-α, MIF, TRX, MnSOD, GSH, TAC sowie MPO mittels ELISA-Technik, die flowzytometrische Bestimmung von TLRs, RAGE, TREM-1 und HLA-DR, die Bestimmung der plasmatischen Konzentration von Methylglyoxal mittels „Reverse-Phase“-HPLC sowie die spectrophotometrische Erfassung der Glyoxalase-I-Aktivität aus dem Plasma, erfordern die zusätzliche Abnahme von je ca. 3 ml Blut bei der routinemäßigen Blutabnahme. Zur Gewinnung von humanen mononukleären Zellen (Peripheral Blood Mononuclear Cells / PBMCs) werden jedem Patienten insgesamt dreimalig (Tag 0-1-7) 20 ml Blut zusätzlich abgenommen. Gleichzeitig erfolgt ein erweitertes hämostaseologisches Monitoring mittels moderner „Point-of-Care“-Geräte (ROTEM®, Multiplate®, PFA-100®). Hierzu werden den Patienten an Tag 0-1-4-7-14-28 je ca. 3 ml Blut zusätzlich abgenommen. Insgesamt werden also pro Patient über einen Zeitraum von 4 Wochen 96 ml Blut abgenommen. Zusätzlich erfolgt eine Outcome-Reevaluation 90 Tage nach Erkrankungsbeginn ggf. über eine telefonische Kontaktaufnahme mit dem Patienten bzw. dessen Hausarzt. Als Kontrollgruppen werden 30 gesunde Probanden und 30 Patienten mit großen visceralchirugischen Eingriffen (z.B. Pankreaslinksresektion, pp-Whipple, totale Pankreatekomie, Hemihepatektomie und Ösophagusresektion) untersucht.

Quelle

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