Beschreibung der Studie

Die Muskeldystrophie Duchenne ist die häufigste Muskelerkrankung im Kindesalter. Sie betrifft fast ausschließlich Knaben. Ihre Häufigkeit beträgt 1 auf 3.500 neugeborene Knaben. In Deutschland sind etwa 2.000 Jungen von der Krankheit betroffen, jährlich werden etwa 100 Neuerkrankungen bekannt. Die Muskeldystrophie Duchenne gehört zu einer Gruppe von genetischen Erkrankungen, deren Ursache auf einem Defekt eines Gens auf dem X-Chromosom beruht. Dieser Gendefekt verhindert die Bildung von Dystrophin, einer Eiweißsubstanz der Muskelfasermembran. Das Fehlen des Dystrophins verursacht eine vermehrte Zellmembrandurchlässigkeit, was zu einem vermehrten Einstrom von schädlichen Substanzen in das Zellinnere der Muskelfaser führt. Gleichzeitig kommt es auch zu einem Ausstrom wichtiger Substanzen. Dies hat mit der Zeit einen Untergang der Muskelfaser und einen Schwund der Muskulatur zur Folge, die Muskeln werden zunehmend durch Bindegewebe ersetzt. Beim Abbau der Muskelfasern und bei der Bildung der bindegewebigen Narben spielen offenbar sekundäre Entzündungsvorgänge eine wichtige Rolle. Die Hauptsymptome der Erkrankung bestehen in fortschreitendem Kraftverlust und zunehmenden Versteifungen der Gelenke. Folge hiervon sind im Laufe der Jahre abnehmende Mobilität und schwere Haltungsfehler. Der Verlust des Gehens erfolgt zwischen dem 8. und 12., durchschnittlich um das 10. Lebensjahr. Die durchschnittliche Lebenserwartung der Patienten liegt heute zwischen 20 und 30 Jah-ren. Welche Erfahrungen liegen mit der Kortisonbehandlung bei Muskeldystrophie Duchenne vor? Die Muskeldystrophie Duchenne ist eine genetische Erkrankung. Trotz intensiver Bemühungen der Grundlagenforscher können der genetische Defekt und die fehlende Dystrophinproduktion heute noch nicht behoben und geheilt werden. Derzeitiges Ziel der Behandlung von Patienten mit dieser Erkran-kung ist es, die Muskelkraft und die Mobilität so lange wie möglich zu erhalten. Viele Maßnahmen können hierzu beitragen: Krankengymnastik, Ergotherapie, orthopädische Hilfsmittel und Operatio-nen. In den letzten Jahren haben sich die Hinweise verdichtet, dass bei der Muskeldystrophie Duchenne neben der genetischen Ursache auch pathologische Entzündungsprozesse eine wichtige Rolle spielen. Der Krankheitsverlauf wird von Immunzellen wesentlich mitbestimmt. Diese Immunzellen sehen denen sehr ähnlich, welche bei der Immunerkrankung Polymyositis - einer nicht ererbten, sondern er-worbenen Muskelentzündung - gefunden werden. In Tierversuchen konnte gezeigt werden, dass das Eindringen dieser Immunzellen in den Muskel zu einer Zerstörung der Muskelfasern führt. Man stellt sich heute vor, dass es durch den massiven Zerfall von Eiweißen innerhalb der Muskelzelle, verursacht durch die mechanischen Schäden, zu einer Störung der Immunsteuerung und zu einer Abwehrreaktion gegen körpereigenes Gewebe kommt. Ein therapeutisches Eingreifen in diesen Immunprozess könnte zu einem Vorteil bei der Muskeldystrophie Duchenne führen. Eine der wirksamen Möglichkeiten, den Kraftverlust über Jahre hinaus zu verzögern, ist die Behandlung mit Kortison. Kortison ist ein Hormon der Nebennierenrinde und eins der am stärksten wirksa-men immunsuppressiven (= die Immunabwehr unterdrückenden) Medikamente. In zahlreichen Studien auf der ganzen Welt bewirkte es bei zahlreichen Knaben mit Muskeldystrophie Duchenne eine Zu-nahme der Funktion, vor allem aber ein langsameres Nachlassen der Muskelkraft. Dieser Effekt kommt vielen Patienten zu Gute und kann die Lebensqualität positiv beeinflussen. Zu erwähnen sind aber auch die möglichen Nebenwirkungen: abnorme Gewichtszunahme, Verminderung des Wachs-tums, Auftreten von Grauem Star und Kalkmangel des Knochens. Um diese Nebenwirkungen zu verhindern oder mindestens zu vermindern, sollen in dieser Studie alle Patienten mit einer gegenüber dem früheren Gebrauch deutlich verminderten Kortisondosis behandelt werden. Und zwar soll das Medikament Prednison (Handelsname Decortin) jeweils über einen Zeit-raum von 10 Tagen eingenommen werden, denen 10 Tage Prednison-Pause folgen. Dieses 10/10-Schema wird zyklisch wiederholt. Die Behandlungszyklen werden fortgesetzt, bis Nebenwirkungen einen Abbruch der Behandlung ratsam erscheinen lassen, oder bis der Verlauf der Krankheit zum Verlust der Gehfähigkeit führt. Was ist über Cyclosporin A bekannt? Wir hoffen, durch das 10/10-Schema die Kortisonnebenwirkungen drastisch reduzieren zu können. Gleichzeitig befürchten wir aber, dass dadurch auch die Wirkung nachlassen könnte. Um diesen Wirkverlust auszugleichen, wollen wir das niedrigdosierte Prednison mit einem zweiten immunsuppressiven Medikament kombinieren. Das einzige immunsuppressive nicht-kortisonartige Medikament, welches in zwei kleinen, nur 2-6 Monate andauernden, nicht kontrollierten und bisher nicht wiederholten Studien bei der Muskeldystrophie Duchenne eine positive Wirkung auf die Kraft zeigte, ist Cyclosporin A. Cyclosporin A wird in einer Dosierung von 5 mg/kg häufig als zusätzliches Medikament bei der Behandlung von chroni-schen Entzündungsprozessen eingesetzt, um Kortison reduzieren und dadurch seine Nebenwirkungen vermindern zu können. In der Erwachsenenmedizin stellt Cyclosporin eine unverzichtbare und ge-winnbringende Therapie dar. Es ist zugelassen zur Behandlung von Organtransplantationen und ver-schiedenen schweren Immunerkrankungen. In den letzten Jahren wurde auch im Kindesalter eine gute Wirkung von Cyclosporin A bei verschiedenen Autoimmun-Krankheiten (Nierenentzündung, Ader-hautentzündung, chronische Arthritis, Abstoßung bei Organtransplantationen) nachgewiesen. Mögliche, dosisabhängige Nebenwirkungen von Cyclosporin A sind eine Einschränkung der Nieren-funktion, ein Anstieg des Blutdruckes, Zunahme der Körperbehaarung, Zahnfleischschwellung, Appe-titstörungen und Müdigkeit. Bei der in dieser Studie gewählten niedrigen Dosierung von 3,5-4 mg/kg Körpergewicht sind diese Nebenwirkungen jedoch selten und immer rückbildungsfähig, sie ver-schwinden nach Reduzierung der Dosis oder Absetzen des Medikaments. Da die Nebenwirkungen von Cyclosprin A sehr stark von der Dosierung und Blutkonzentration ab-hängen und der Abbau des Medikamentes durch andere Medikamente stark beeinflusst werden kann, darf eine Vielzahl von Medikamenten nicht zusammen mit Cyclosporin A gegeben werden. Sie und Ihr Hausarzt erhalten eine Liste solcher Medikamente. Auch Grapefruitsaft darf wegen einer Hem-mung des Abbaus von Cyclosporin nicht während der Behandlung verabreicht werden! Was ist das Ziel dieser Studie? Es soll untersucht werden, ob durch die Kombination mit Cyclosporin A die Wirkung von Kortison verbessert und dadurch – bei der Möglichkeit die Kortisondosis zu reduzieren – die Nebenwirkungen vermindert werden können. Im einzelnen sollen die folgenden zwei Fragen beantwortet werden: 1) Kann Cyclosporin, wenn es alleine eingenommen wird, wirklich kurzfristig zu einem Anstieg der Muskelkraft führen? 2) Kann eine Kombination aus Cyclosporin mit intermittierendem Kortison langfristig den Kraftver-lust besser abbremsen als intermittierendes Kortison alleine? Um diese Fragen mit wissenschaftlicher Gültigkeit beantworten zu können, muss die Cyclosporinbe-handlung mit einer „Scheinbehandlung“ (=Plazebo) verglichen werden. Ethisch und rechtlich ist das zulässig, weil über die erwünschte Wirkung von Cyclosporin noch keine gesicherten Kenntnisse vor-liegen. Um beide Fragen in einer Studie und mit denselben Patienten zu klären, wird diese aus zwei Abschnitten bestehen: In Studienabschnitt I mit einer Dauer von drei Monaten erhalten die Patienten nach dem Zufallsprinzip (randomisiert) entweder Cyclosporin A-Kapseln (3,5-4 mg/kg/Tag in zwei Gaben täg-lich) oder ein Plazebo, welches aus Milchzucker besteht und keine Nebenwirkungen besitzt. In Studienabschnitt II mit einer Dauer von einem Jahr erhalten alle Patienten Prednison in einer Dosis 0,75 mg/kg/Tag in einem Zyklus von zehn Tagen Therapie und zehn Tagen Pause. Zusätzlich erhalten die Kinder weiterhin wie in der ersten Phase entweder Cyclosporin A oder Plazebo. Alle Kinder, auch die für das Plazebo randomisierten, erhalten also vom vierten bis zum fünfzehnten Monat der Studie eine wirksame Behandlung mit intermittierendem Prednison!

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Studiendetails

Studienziel • Muskelkraft, gemessen mittels Manueller Testung von 32 Muskelgruppen gemäß der modifizierten Medical Research Council (MRC)-Scores. Als primäres Zielkri-terium wird die Änderung der %-MRC untersucht, definiert als %-MRC vor der Behandlung minus der %-MRC nach der Behandlung (in Studienabschnitt I Tag 0- Woche 12, in Studienabschnitt II Woche 12-Monat 15). Die %-MRC wird be-rechnet aus 100 mal die Summe aller 32 gemessenen Muskelgruppen geteilt durch die maximale Summe aller erreichbaren Werte.
Status Rekrutierung abgeschlossen, follow up abgeschlossen
Studienphase 2 bis 3
Zahl teilnehmender Patienten 150
Stationärer Aufenthalt Keiner
Studientyp Interventionell
Kontrolle Wirksame Behandlung, Placebo
Finanzierungsquelle BMBF

Kostet die Teilnahme Geld?

Alle während der Studie durchgeführten Behandlungen und Untersuchungen sind für Sie kostenfrei.

Teilnahme­voraussetzungen

Einschlusskriterien

  • Männliche Patienten ab dem Alter von fünf Jahren.
  • Funktionell unabhängige Gehfähigkeit (mindestens 50 Meter weit freies Gehen ohne Hilfe, ohne Halten an Möbeln oder Orthesen).
  • Gesicherte Diagnose DMD, bestätigt durch das klinische Erscheinungsbild und eine CK-Erhöhung (> 10 mal obere Normgrenze), zusammen mit mindestens einem der folgenden Kriterien:
  • Dystrophin-Immunfluoreszenz und/oder
  • Immunoblot-negative Muskelbiopsie;
  • Positive Gendeletion für DMD (mit theoretischer Verschiebung des Leserasters9;
  • Positive Familienanamnese mit bei dem vorausgehenden Fall durch Biopsie, Immunologie und /oder Molekulargenetik bestätigter DMD.
  • Ausreichende Kooperationsfähigkeit bei den Untersuchungen.
  • In der Lage, die Studienmedikation in Kapselform zu schlucken (zu testen mit Plazebokapseln).
  • Schriftliche Einverständniserklärung der Sorgeberechtigten.
  • Schriftliche Einverständniserklärung des Patienten, soweit er nach Alter und Entwicklungsstand in der Lage ist, Wesen, Bedeutung und Tragweite der Studie einzusehen und seinen Willen hiernach zu bestimmen.

Ausschlusskriterien

  • Vorangegangene Behandlung der DMD mit Steroiden.
  • nderung einer Medikation oder eines Nahrungszusatzes (Kreatinmonohydrat, Vitamine, sonstige Spezialdiäten) im Rahmen der Behandlung der DMD innerhalb der letzten drei Monate.
  • Einnahme von Clenbuterol oder anderen Sympathikomimetika innerhalb von 3 Monaten vor Studieneintritt des Patienten.
  • Teilnahme an einer anderen klinischen oder experimentellen Studie innerhalb der letzten drei Monate.
  • Kontraindikationen gegen die Einnahme von CsA: Nierenfunktionsstörungen (Kreatinin > 0,7 mg/dl), unkontrollierter Bluthochdruck (RR syst. oder diast. > 97% der Altersnorm), bekannte Allergie gegen die Substanz, unkontrollierte Infektionskrankheiten, maligne Tumore, schwerwiegende Lebererkrankungen, Hyperurikämie, Hypomagnesiämie. Notwendigkeit einer Dauertherapie mit Medikamenten, die pharmakokinetisch mit CsA interferieren (s. Liste in 2.1).
  • Kontraindikationen gegen die Einnahme von Prednison: Bekannte Anamnese einer gastrointestinalen Blutung, Katarakt, Diabetes mellitus, unkontrollierter Bluthochdruck, unkontrollierte Infektionen (insbesondere TBC- und Herpesinfektionen, systemische Mykosen), ausgeprägte Osteoporose, 8 Wochen vor und 2 Wochen nach einer Impfung, Glaukom.

Adressen und Kontakt

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Häufig gestellte Fragen

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Untersuchung der Effektivität und Verträglichkeit von Cyclosporin A (CsA) bei der Behandlung der DMD, alleine und in Kombination mit Prednison. Eine Progressions-abschwächende Wirkung von Prednison kann bei dieser Erkrankung heute als gesi-chert gelten. Durch Reduktion der Prednisondosis (intermittierende Gabe) kann die Nebenwirkungshäufigkeit reduziert werden, dabei ist aber eine geringere Wirkung zu befürchten. CsA ist das einzige nicht-steroidale Immunsuppressivum, welches in zwei offenen Studien eine Steigerung der Kraft bei DMD gezeigt hat. In einem ersten Studienabschnitt wird geprüft, ob CsA in Monotherapie kurzfristig die Kraft verbessern kann. Im zweiten Abschnitt wird geprüft, ob CsA langfristig den kraftschonenden Effekt von intermittierendem Prednison verbessern kann. Als kortikoidsparendes immunsuppressives Medikament wurde Cyclosporin A (CsA) gewählt, welches in dieser Studie mit Plazebo verglichen wird. CsA ist eine spezifisch auf Lymphozyten wirkende Substanz, deren Einsatz in der Prophylaxe der Transplan-tatabstossung (1), der Behandlung der schweren Uveitis (2), der schweren Psoriasis (3), des steroidresistenten nephrotischen Syndroms (4), der schweren rheumatoiden Arthritis (5) und der schweren atopischen Dermatitis (6) behördlich zugelassen ist, bei den Indikationen 1, 2 und 4 auch bei Kindern. Als Gegenanzeigen gelten neben einer bekannten Überempfindlichkeit gegen CsA schwere Nieren- und Lebererkrankungen, unkontrollierter Bluthochdruck, unkontrol-lierte Infektionen und maligne Tumoren. Die Nebenwirkungen von CsA sind im Allgemeinen dosisabhängig und sprechen auf eine Dosisreduktion an. Die häufigeren beinhalten eine Einschränkung der Nieren-funktion mit Anstieg von Kreatinin und Harnstoff, Blutdruckanstieg, gastrointestinale Beschwerden (Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen), Hirsutismus, Gingivahyperpla-sie, Tremor, Müdigkeit, Parästhesien und – nur bei sehr hoher Dosis – Krampfanfälle. An weiteren Veränderungen von Laborwerten können ein Anstieg der Leberenzyme und Blutfette, Hyperurikämie, Hyperkaliämie und Hypomagnesiämie auftreten. Wegen der potentiellen nephrotoxischen Wirkung von CsA ist bei der gleichzeitigen Anwendung ebenfalls nierentoxischer Substanzen große Vorsicht geboten (Ami-noglykosidantibiotika, Amphotericin B, Ciprofloxacin, Melphalan, Trimethoprim/ Sulfamethoxazol, Vancomycin, nichtsteroidale Antiphlogistika wie Diclofenac, Naproxen und Sulindac). Verschiedene Substanzen verändern durch Beeinflussung des P450-Enzymsystems den Metabolismus von CsA und müssen gemieden bzw. mit Vorsicht angewandt wer-den. Zu einer Erhöhung der Blutkonzentration führen Ketoconazol, Makrolidantibioti-ka (Erythromycin etc.), Doxycyclin, Propafenon, Metoclopramid, Danazol, Allopuri-nol, Amiodaron, Calciumantagonisten und (nur in hoher Dosis!) Methylprednisolon. Zu einer Erniedrigung der Blutkonzentration führen Antiepileptika, Metamizol, Ri-fampicin, Nafcilin, Octreotid, Probucol, Ticlopidin und Trimethoprim. CsA selbst kann die Clearance von Digoxin und Prednisolon vermindern. Grapefruitsaft erhöht durch Hemmung des P450-Systems in nicht vorhersehbarer Weise die CsA-Clearance und muss deshalb gemieden werden. Bei Kindern ist CsA als ergänzendes Medikament außer bei den zugelassenen Indika-tionen auch bei verschiedenen Autoimmunerkrankungen wie der Lupusnephritis, der Uveitis und der Juvenilen Chronischen Arthritis eingesetzt worden, um die Wirkung von Kortikoiden zu verstärken oder ihre Nebenwirkungen zu reduzieren. Aufgrund der im Vergleich zum Erwachsenenalter doppelt so hohen Clearance können mit einer täglichen Dosis von 5 mg/kg initial und 3,5-4 mg/kg in der Erhaltung wirksame und gut verträgliche Serum-Blutspiegel erwartet werden. Die Nebenwirkungen erwiesen sich unter Dosierung als mild und immer reversibel.

Quelle

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