Beschreibung der Studie

Die Behandlung von Leukämien (bösartigen Erkrankungen des blutbildenden Systems) erfolgt heute hauptsächlich mit Chemotherapie/Strahlentherapie und anschließender Übertragung von Stammzellen aus dem Knochenmark gesunder Spender. (Knochenmark oder periphere Blutstammzelltransplantation). Eines der möglichen Risiken dieser Transplantation (Übertragung eines fremden Knochenmarks/Stammzellen) besteht darin, dass Spenderzellen (Lymphozyten) gesunden Organe angreifen können. Die Spenderlymphozyten greifen vor allem Leukämiezellen und die Zellen der eigenen Blutbildung an, die nach Vorbehandlung und Transplantation verblieben sind. Die Lymphozyten können aber auch Ihre gesunden Organe wie Haut, Leber und Darm angreifen und schädigen oder zerstören. Dies wird Graft versus Host (GvHD) Reaktion genannt. Um die Gefahr einer GvHD zu verringern, werden die Spenderlymphozyten weitgehend aus dem Transplantat entfernt. Nach Entfernung der Spenderlymphozyten aus dem Transplantat kann es aber zum Widerauftreten der Grunderkrankung (Leukämie) kommen. Um die günstigen Eigenschaften der Spenderlymphozyten bei geringerem Risiko auszunützen erfolgt die Transfusion der Stammzellen von den Spenderlymphozyten getrennt und Spenderlymphozyten werden zu einem späteren Zeitpunkt nach Transplantation verabreicht. Die zeitlich verzögerte Transfusion soll das Risiko der Entstehung einer GVHD verringern, aber das Risiko ist immer noch vorhanden. Aus diesem Grunde werden die Spenderlymphozyten vor Transfusion mit einem Schaltergen (HSV-Tk) ausgestattet, welches die Eigenschaft vermittelt, die Zellen selektiv abzutöten, wenn sie gesunde Organe angreifen oder schädigen. Das Gen stammt von einem Herpes simplex Virus (HSV) und enthält die Erbinformation für ein Enzym (Tk=Thymidinkinase), das nur in Herpes Viren und nicht in menschlichen Zellen vorkommt. Diese Tatsache hat man sich zu Nutze gemacht und ein Arzneimittel (Ganciclovir) hergestellt, das die Vermehrung des Virus hemmt. Eine menschliche Zelle, die das Enzym produzieren kann, wird durch die Behandlung mit Ganciclovir selektiv ausgeschaltet werden.

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Studiendetails

Studienziel - Evaluation der Sicherheit der Gabe von HSV-tk Transduzierten allogenen Lymphozyten nach T-Zelldepletierter allogener Blutstammzelltransplantation bei CML in 1. chronischer Phase; AML 1. komplette Remission (1.CR) - Evaluation des Auftretens einer Graft versus Host Erkrankung (GvHD) und Therapiebarkeit der GvHD durch Ganciclovir induzierte Ablation der HSV-Tk transduzierten Lymphozyten - Evaluation des Graft versus Leukemia Effekts durch Messung residueller Leukämie durch BCR-ABL RT-PCR
Status Rekrutierung abgeschlossen, follow up abgeschlossen
Studienphase 1 bis 2
Zahl teilnehmender Patienten 12
Stationärer Aufenthalt Keiner
Studientyp Interventionell
Finanzierungsquelle Deutsche José Carreras Stiftung

Kostet die Teilnahme Geld?

Alle während der Studie durchgeführten Behandlungen und Untersuchungen sind für Sie kostenfrei.

Teilnahme­voraussetzungen

Einschlusskriterien

  • Patienten mit CML in 1. chronischer Phase und und HLA kompatiblen Familien oder Fremdspender (Spenderkriterien s.u.)
  • Patienten mit AML oder ALL in 1. oder 2. kompletter Remission und HLA kompatiblen Familien oder Fremdspender (Spenderkriterien s.u.)
  • Alter 18 - 55 Jahre
  • Schriftliches Einverständnis
  • 4: Kriterien für Stammzellspender:
  • Bereitschaft zur Spende von PBSC nach ausführlicher Aufklärung
  • Bereitschaft zu Spende von Lymphozyten nach Transplantation

Ausschlusskriterien

  • Bei Aufnahme in die Studie:
  • Eingeschränkte Leberfunktion (Bilirubin > 3 mg%)
  • Eingeschränkte Nierenfunktion (Kreatinin > 2 mg%)
  • Kardiale Vorerkrankungen (echokardiographisch oder szintigraphisch gesicherte Herzinsuffizienz, Herzinfarkt vor < 6 Monaten, schwere Rhythmusstörungen)
  • Restriktive oder obstruktive Lungenerkrankung, eingeschränkte Diffusionskapazität (DLCO < 50)
  • Zweitmalignom
  • Schwangerschaft und Stillzeit
  • Epilepsien
  • schwerwiegende psychische Veränderungen
  • schwerwiegende Infektionen (z.B. HIV)
  • Teilnahme an einer anderen klinischen Studie zur GVL oder GVHD
  • fehlendes Einverständnis zur Studienteilnahme
  • Zum Zeitpunkt der geplanten Stammzelltransplantation:
  • Aktive Infektion
  • lt; 4 x 10e6 CD34+ Zellen / kg KG im Transplantat nach CD34-Selektion
  • gt; 5 x 10e5 CD34+ Zellen / kg KG im Transplantat nach CD34-Selektion
  • Zum Zeitpunkt der DLI:
  • lt; 2 x 10e6 transduzierte Lymphozyten / kg KG nach HSV-Tk Transduktion und Selektion
  • GvHD > II. Grades
  • Immunsuppression mit Cyclosporin A

Adressen und Kontakt

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Häufig gestellte Fragen

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Ratgeber öffnen

Die allogene Knochenmark und Blutstammzelltransplantation ist die einzig kurative Behandlungsoption für Patienten mit CML und ein hocheffektives Behandlungsverfahren für Patienten mit akuten Leukämien. Die antileukämische Wirksamkeit der allogenen KMT / PBPCT beruht auf der zur Konditionierung eingesetzten hochdosierten Chemo / Strahlentherapie und auf einer durch das allogene Transplantat übertragenen antileukämischen Aktivität dem sog. Graft versus Leukemia Effekt (GvL). (Kolb et al., 1995, Bunjes et al., 1994). Sie ist bei akuten Leukämien wirksam und insbesondere bei Patienten mit CML maßgeblich an der Eradikation der Erkrankung beteiligt Die Durchführung allogener Transplantationen ist jedoch durch das häufige Auftreten therapieassozierter Komplikationen limitiert. Hierunter ist neben der akuten Toxizität des Konditionierungsregimes und infektiösen Komplikationen insbesondere die Graft versus Host Erkrankung (GvHD) zu nennen. Das Auftreten einer GvHD kann durch eine T-Zelldepletion des Transplantats effektiv verhindert werden. Eine solche T-Zelldepletion kann entweder durch direkte Entfernung der T-Zellen oder durch eine indirekte T-Zelldepletion durch CD34-Selektion des Transplantats erzielt werden. Während frühe Methoden der CD34-Selektion keine zur GvHD-Prophylaxe ausreichende Depletionseffizienz aufwiesen, kann dies mit den heute verfügbaren Methoden bei der überwiegenden Zahl der Patienten erreicht werden (Beelen et al. 2000, Vogel et al.,2000 Siehe Anlage). Ein Nachteil der T-Zell-depletierten Transplantation ist es jedoch, daß es auch zu einer Reduktion des GvL-Effekts und dadurch zu einer gesteigerten Rezidivrate kommt. Dieser Steigerung der Rezidivrate kann jedoch durch die Gabe von Lymphozyten des Stammzellspenders zu einem späteren Zeitpunkt nach Transplantation entgegengewirkt werden. Gerade bei Patienten mit CML sind Spenderlymphozytentransfusionen (DLI) hocheffektiv wenn sie zum Zeitpunkt eines molekularen oder zytogenetischen Rezidivs bzw. bei persistierendem Nachweis minimaler Resterkrankung gegeben werden (Kolb et al., 1995). Die Trennung von Transplantation zur Induktion eines hämatopoetischen Chimärismus und nachfolgender GvL-Induktion durch DLI hat hierbei den Vorteil, mögliche Komplikationen der Transplantation zeitlich zu trennen und dadurch die Toxizität des gesamten Behandlungskonzepts zu reduzieren. Allerdings kann es auch nach DLI zum Auftreten einer schweren GvHD kommen. Das Problem dieser Komplikation ist daher nicht beseitigt. Ein Ansatz zur besseren Kontrollierbarkeit der GvHD besteht in der Transduktion des HSV-Tk Gens in die mittels DLI verabreichten Lymphozyten des Stammzellspenders. Die Transduktion dieses Gens führt dazu, daß die modifizierten Lymphozyten gegenüber dem Virostatikum Ganciclovir empfindlich werden. Die Gabe von GCV führt zu einer Elimination der transduzierten Lymphozyten (Suizidgen) (Tiberghien et al., 1994, Gallot et al., 1996, Bonini et al., 1997). Hierdurch wird eine klinische Steuerbarkeit einer durch DLI verursachten GvHD theoretisch möglich. Klinische Erfahrungen der Arbeitsgruppe von Prof. Bordignon haben diese theoretischen Erwartungen im klinischen Einsatz bestätigen können. Damit erscheint eine weitere Steigerung der Sicherheit der allogenen Stammzelltransplantation möglich. In der vorliegenden Studie werden Patienten mit CML in 1. CP oder akuten Leukämien in kompletter Remission zunächst mit einem CD34-selektioniertem peripheren Stammzelltransplantat transplantiert. Die verwendete Methode (Clinimacs, Milteny, Deutschland) hat sich in der bisherigen Erfahrung an der MHH und in Europa als effektives Verfahren der T-Zelldepletion erwiesen und führt im Gegensatz zu älteren Vorgehensweisen zu einem nur unerheblichen Verlust an CD34+ Zellen (Beelen et al., 2000, Vogel et al., 2000). Eine medikämentöse GvHD-Prophylaxe nach Transplantation ist hierbei verzichtbar und eröffnet damit geeignete Möglichkeiten zu einer nachfolgenden Behandlung mit DLT.

Quelle

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