Beschreibung der Studie

Beim Melanom stehen nur begrenzte Standardbehandlungs-Möglichkeiten zur Verfügung, insbesondere auch bei Patienten mit Hirnmetastasen. Die Behandlung von NRAS-mutierten Melanompatienten mit dem Studienmedikament MEK162 zeigte eine gute Verträglichkeit und Wirkung bei metastasierten Patienten ohne Hirnmetastasen. Mit dieser Studie möchten wir den in der Forschung derzeit am meisten benachteiligten Patienten (Melanompatienten mit Hirnmetatasen) eine zusätzliche Behandlungsmöglichkeit anbieten. Das primäre Ziel der Studie ist die Beurteilung der Sicherheit und Verträglichkeit von MEK162 bei Patienten mit metastasiertem Melanom mit Hirnmetastasen, welche eine NRAS-Mutation aufweisen.

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Studiendetails

Studienziel primärer Endpunkt: Sicherheitsprofil von MEK162 in NRAS mutierten Melanompatienten mit Hirnmetastasen (Stadium IV; AJCC) bei oraler Einnahme von 45 mg zweimal täglich, Für die Analyse der Sicherheit von MEK162 werden folgende Nebenwirkungen gemäss NCI CTCAE Version 4.0 und Daten erfasst: - studienmedikamentenbezogene Nebenwirkungen - gesamte Nebenwirkungen - Nebenwirkungen Grad 3 und 4 - Nebenwirkungen mit besonderem Interessen - Nebenwirkungen die zu einem Therapieabbruch oder zu einer Therapieunterbrechung führen - schwere Nebenwirkungen - vorzeitiger Studienabbruch - dermatologische Kontrollen - Laborchemische Kontrollen - Studienmedikation
Status Rekrutierung abgeschlossen, follow up abgeschlossen
Studienphase 2
Zahl teilnehmender Patienten 25
Stationärer Aufenthalt Keiner
Studientyp Interventionell
Finanzierungsquelle UniversitätsSpital ZürichDermatologische KlinikSwitzerland

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Teilnahme­voraussetzungen

Einschlusskriterien

  • Alle Patienten, die eine schriftliche Einverständniserklärung unterschrieben haben.
  • Männliche oder weibliche Patienten ab 18 Jahren
  • Histologisch bestätigtes metastsierendes Melanom (Stadium IV, AJCC) und Vorliegen einer dokumentierten NRAS-Mutation im Tumorgewebe
  • Vorliegen von Hirnmetastasen (vorbehandelt, nicht vorbehandelt, asymptomatische Patienten, die nicht in andere klinische Studien einschliessbar sind oder symptomatische Patienten). Falls Patienten vorbehandelt sind, ist für den Einschluss in die Studie ein dokumentiertes Fortschreiten der Erkrankung unter der vorherigen Therapie nötig. Bei symptomatischen Patienten muss entweder eine stabile oder eine abnehmende Steroideinnahme (Dosis) vorliegen.
  • Vorbehandlungen mit Anti-PD-1 Antikörper oder andere Immuntherapien sind erlaubt
  • Stabile oder abnehmende Steroid Einnahme innerhalb von 1 Woche vor Studieneinschluss.
  • Patienten mit entweder messbarer oder nicht messbarer Erkrankung (RECIST Version 1.1)
  • Läsionen müssen mit CT, MRI oder PET-CT gemessen werden.
  • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status (PS) von 0-2
  • Patienten müssen sich von allen Nebenwirkungen von vorherigen systemischen und lokalen Behandlungen für ihr metastasiertes Melanom erholt haben.
  • Adäquate Hämatologie-, Nieren- und Leberwerte innerhalb von 1 Woche vor Therapiebeginn, wie unten definiert:
  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.5 x 109/L
  • Thrombozyten ≥ 100 x 109/L
  • Hämoglobin ≥ 9 g/dL
  • Serum Kreatinin ≤ 1.5 mal der maximale Normwert (ULN) oder Kreatinin Clearance > 50 mL/h
  • Aspartat aminotransferase (AST) und Alanin aminotransferase (ALT) ≤ 2.5 mal ULN (≤ 5 ULN wenn durch Tumor bedingt)
  • Serum Bilirubin ≤ 1.5 mal ULN
  • Alkalische Phosphatase ≤ 2.5 mal ULN (≤ 5 times ULN wenn durch Tumor bedingt)
  • Adäquate Herzfunktion:
  • Linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) ≥ 50%, festgelegt durch eine Echokardiographie oder Echokardiogramm.
  • QTc Zeit ≤ 480 ms;
  • Fähigkeit, orale Medikamente einzunehmen;
  • Der Patient wird vom Investigator als fähig eingestuft, die vom Protokoll vorgesehenen Visiten warzunehmen.
  • Negativer Schwangerschaftstest innerhalb von 28 Tagen vor Therapiebeginn in vor-menopausalen Patientinnen oder wenn die betroffene Patientin keine Kinder zeugen kann.
  • Zeugungsfähige Männer und Frauen müssen eine effektive Kontrazeptionsmethode verwenden während der Behandlung bis mindestens 2 Monaten nach Absetzen der Therapie.
  • Fehlen von jeglichen psychologischen, familiären, sozialen oder geographischen Gründen, die potentiell die Compliance des Patienten hinsichtlich Ablauf des Studienprotokolles und Nachsorgeuntersuchungen beeinträchtigen könnten

Ausschlusskriterien

  • Nicht kutane Melanome; Non-cutaneous melanoma;
  • Kutane Melanome mit einer BRAF V600 mutation oder NRAS wildtyp/unbekannt;
  • Ausschliessliches Vorliegen eines leptomeningealen Tumorbefalles. Falls nebst dem leptomeningealen Befall messbare Melanommetastasen vorliegen, darf der Patient eingeschlossen werden.
  • Vorgeschichte oder Vorliegen einer retinalen Venenthrombose (RVO) oder bestehende Risiken zur Entwicklung einer RVO (wie zum Beispiel unbehandeltes (e.g. nicht kontrolliertes) Glaukom, erhöhter Augendruck, Vorgeschichte von einem Hyperviskositäts- oder Hyperkoagulabilitätssyndrom);
  • Vorgeschichte von degenerativen retinalen Erkrankungen;
  • Vorgeschichte von allogener Knochenmark Transplantation oder Organtransplantation;
  • Vorgeschichte von Gilbert Syndrom
  • Vorausgehender Zweittumor, mit Ausnahme von:
  • Adäquat behandeltes Basalzellkarzinom oder spinozelluläres Karzinom der Haut
  • In Situ Karzinom der Zervix, ohne Rezidivhinweise in den letzten 3 Jahren vor Studieneinschluss
  • Einen Primärtumor jeglicher Art, der komplett reseziert wurde und seit mehr als 5 Jahre in kompletter Remission ist
  • Vorherige Therapie mit einem MEK-Inhibitor
  • Behandlung mit jeglichem zytotoxischem und/oder Studien Medikament oder mit einer gezielten Kinasenbehandlung in den 2 Wochen vor dem Therapiebeginn;
  • Eingeschränkte kardiovaskuläre Funktion oder klinisch bedeutsame Herz-Kreislauf-Erkrankungen
  • Unkontrollierte arterielle Hypertension trotz Behandlung;
  • Bekannte positive HIV Serologie, aktive Hepatitis-B- und/oder aktive Hepatitis-C-Infektion
  • Patienten, die eine neuromuskuläre Erkrankung haben, die mit einer erhöhten CK assoziiert ist (e.g., entzündliche Myopathien, Muskeldystrophie, amyotrophe laterale Sklerose);
  • Patienten, die neue strenge muskuläre Belastungen nach der Verabreichung des Studienmedikamentes planen: erhöhte Muskelaktivität (wie zum Beispiel starkes Muskeltraining) kann einen signifikante Plasma CK-Erhöhung verursachen, sodass diese während der Behandlung mit MEK162 vermieden werden sollten;
  • Beeinträchtigte gastrointestinale Funktion oder aktive gastrointestinale Erkrankung (e.g. unkontrollierte Nausea, Erbrechen, Diarrhoe, Malabsorptionssyndrom, Kleindarmresektion);
  • Andere schwere, akute oder chronische, medizinische oder psychiatrische Erkrankungen oder Laborwertabweichungen, welche das Risiko im Zusammenhang mit der Teilnahme an der Studie oder bei der Verabreichung von MEK162 erhöhen können oder die Interpretation von Studienergebnissen behindern können, welche die Patienten gemäss Urteil des Prüfarztes für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet erscheinen lassen würden;
  • Patienten, die sich von den Nebenwirkungen nach einer grösseren Operation nicht erholt haben;
  • Schwangere und stillende Frauen;
  • Frauen im gebärfähigen Alter, ausser bei Verwendung einer wirksamen Kontrazeptionsmethode während der gesamten Behandlung mit MEK162 und mindestens bis zu 8 Wochen nach Absetzen des Studienmedikamentes. Wirksame Kontrazeptionsmethoden schliessen ein:
  • Totale Enthaltsamkeit, wenn dies dem gewöhnlichen Leben oder dem Wunsch der Patientin entspricht. Eine periodische Enthaltsamkeit wird nicht akzeptiert
  • Weibliche Sterilisierung oder Tubenligation
  • Männliche Sterilisierung (mindestens 6 Monate vor dem Screening). Für Frauen, die an der Studien teilnehmen, sollte der sterilisierte Mann der einzige Sexualpartner sein
  • Kombination von einer der folgenden Methoden (a+b oder a+c oder b+c)
  • Verwendung von oralen, injizierbaren oder implantierten Kontrazeptionsmethoden mit vergleichbarer Wirksamkeit (Versagerquote <1%), zum Beispiel vaginaler Hormonring oder transdermale hormonelle Kontrazeption
  • Platzierung einer Spirale oder eines intrauterinen Pessars
  • Barriere Methoden: Kondom oder Okklusionskappe (Diaphragma oder zervikale Kappe) mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/vaginale Zäpfchen
  • Im Falle einer oralen Kontrazeption sollten Patientinnen während der Studienteilnahme die gleiche Pille einnehmen, die sie vor Studieneinschluss verwendet haben.
  • Frauen gelten als post-menopausal und nicht zeugungsfähig, wenn sie für über 12 Monaten eine natürliche (spontane) Amenorrhoe mit geeignetem Profil (e.g. passendem Alter, vorherige vasomotorische Symptome) oder nach bilateraler Oophorectomie (mit oder ohne Hysterektomie) oder Tubenligation mindestens vor 6 Wochen. Im Falle einer Oophorectomie ohne Hysterektomie nur wenn eine Hormonbestimmung dies bestätigt
  • Sexuell aktive Männer, ausser sie verwenden ein Kondom während des Geschlechtsverkehrs während der Medikament Einnahme und bis zu 8 Wochen nach Absetzen der Studienmedikation und sollten in dieser Zeit keine Kinder zeugen. Ein Kondom ist ebenfalls bei sterilisierten Männer nötig, um eine Übergabe des Medikamentes über die Samenflüssigkeit zu vermeiden;
  • Medizinische, psychiatrische, kognitive oder andere Erkrankungen, welche die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen könnten, die Patienteninformation zu verstehen, eine Einwilligungserklärung abzugeben, den Prüfplan der Studie einzuhalten oder die Studie abzuschliessen
  • Bekannte Hypersensitivität oder Allergie auf MEK162 oder auf ein anderen MEK-Inhibitor

Adressen und Kontakt

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Häufig gestellte Fragen

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Bei der Studie handelt es sich um eine monozentrische open-lael pilot phase II Studie zur Beurteilung der Sicherheit und Veträglichkeit von MEK162 (45 mg 2 x täglich, oral) bei Patienten mit metastasiertem Melanom mit Hirnmetastasen (Stadium IV, AJCC), welche eine NRAS-Mutation aufweisen)

Quelle

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