Beschreibung der Studie

Zur Prophylaxe der nekrotisierenden Enterokolitis (NEC), einer Darmentzündung die speziell bei Frühgeborenen auftritt und maßgeblich zur Sterblichkeit bei diesen Patienten beiträgt, wird an der Abteilung für Neonatologie der Medizinischen Universität Graz ein spezielles Prophylaxe Regime angewandt welches im internationalen Vergleich zu einer geringen Rate an NEC beiträgt. Diese Prophylaxe setzt sich zusammen aus Antibiose, Antimykose, Probiose und einem speziellen Ernährungsschema. Im Rahmen dieser Studie soll der Einfluss des Prophylaxe-Regimes auf das Darm-Mikrobiom der PatientInnen untersucht werden. Hierzu werden innerhalb der ersten beiden Lebenswochen alle 2 Tage Stuhlproben entnommen und hinsichtlich der Zusammensetzung und der Anzahl an Mikroorganismen untersucht. Zum Vergleich werden PatientInnen aus zwei weiteren Zentren (Neonatologie des LKH Klagenfurt am Wörthersee; Neonatologie, LKH Leoben) in gleicher Weise untersucht. An diesen Einrichtungen existiert keine spezielle NEC-Prophylaxe, sodass die Behandlung der Kinder unterschiedlich verläuft und diese zum Vergleich herangezogen werden können. Ziel ist es Einflüsse der Grazer NEC-Prophylaxe auf das Darm-Mikrobiom der Kinder zu erforschen.

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Studiendetails

Studienziel Veränderungen in Zusammensetzung und Verteilung der Darm-Mikrobiota bei Frühgeborenen <1500g während der ersten Lebenswochen unter NEC ( nekrotisierenden Enterokolitis)-Prophylaxe vs keine NEC-Prophylaxe. Stuhlprobenentnahme an jedem 2. Tag und Analyse von Diversität und Abundanz während der ersten beiden Lebenswochen.
Status Teilnahme möglich
Zahl teilnehmender Patienten 60
Stationärer Aufenthalt Keiner
Finanzierungsquelle Germania Pharmazeutika

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Teilnahme­voraussetzungen

Einschlusskriterien

  • Alle zwischen Oktober 2015 und März 2017 an der Abteilung für Neonatologie der Universitätsklinik für Kinder- und Jugendheilkunde Graz bzw. der Abteilung für Neonatologie des LKH Klagenfurt am Wörtherste, bzw. LKH Leoben zur Versorgung aufgenommenen Frühgeborenen mit einem Geburtsgewicht < 1500g.

Ausschlusskriterien

  • Ausgeschlossen werden nicht lebensfähige bzw. innerhalb der ersten beiden Lebenswochen verstorbene Frühgeborene. Ebenso Mekoniumtransportstörung und Kinder welche mit angeborenen Fehlbildungen, genetischen oder syndromalen Erkranungen geboren werden.

Adressen und Kontakt

Medizinische Universität Graz, Department of Pediatrics, Division of Neonatology, Graz

Ansprechpartner: Univ. Prof. Dr. Bernhard Resch

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Department of Pediatrics, LKH Leoben, Leoben, Österreich

Ansprechpartner: Univ. Prof. Dr. Bernhard Resch

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General Hospital of Klagenfurt, Department of Pediatrics, Klagenfurt

Ansprechpartner: Univ. Prof. Dr. Bernhard Resch

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Häufig gestellte Fragen

Einleitung und Hintergrund: Etwa 90% der Zellen des Menschen sind Bakterien. Insgesamt befinden sich im Verdauungstrakt etwa 1-2 kg reines mikrobielles Material, bestehend aus etwa 1000-10.000 verschiedenen Arten]. Dieses, sogenannte Mikrobiom des Menschen, hat sich in den letzten Jahren zu einem zentralen Thema der medizinischen Forschung entwickelt. Nicht zuletzt durch die Entwicklung neuer Analysemethoden, wie das Next Generation Sequencing (NGS), konnte die Tür in eine bis dahin unbekannte Welt geöffnet werden. Die Mikroben des Menschen sind unabdingbar: Zuständig für die optimale Verdauung, Bereitstellung von Vitaminen und anderer (lebenswichtiger) Substanzen, interagieren sie eng mit der Oberfläche des Darms. Da nur etwa 1% aller menschen-assoziierten Mikroorganismen unter Standardbedingungen im Labor kultivierbar ist analysiert man die Zusammensetzung und Diversität mittels eines Markergens, des sogenannten 16S rRNA Gens. Basierend auf solchen Analysen konnte festgestellt werden, dass Darmerkrankungen, Probleme mit dem Immunsystem oder sogar Depression und Autismus mit einer Dysbiose des Mikrobioms zusammenhängen. Eine gesunde (kommensale) mikrobielle Diversität im Darm kann z.B. die Kolonisierung des Intestinaltraktes mit Pathogenen Organismen verhindern. Dieser Aspekt ist besonders wichtig in den ersten Lebenstagen und -wochen eines Neugeborenen. Praktisch keimfrei, wird der Darm innerhalb von wenigen Stunden, idealerweise bereits während des Vorganges der vaginalen Geburt, mit Mikroorganismen besiedelt, die eine optimale Verdauung der Muttermilch ermöglichen und Krankheitserreger abwehren. Eine bei Frühgeborenen gefürchtete Darmerkrankung ist die nekrotisierende Enterokolitis (NEC), eine häufig tödlich endende Komplikation. An der klinischen Abteilung für Neonatologie der Universitätsklinik für Kinder- und Jugendheilkunde Graz erhalten frühgeborene Kinder zur Prävention der NEC Gentamycin 7mg/kg alle 12h, Nystatin 10.000U/kg alle 6h, eine Probiose mittels Lactobacillus rhamnosus 1g = 1x10^9 CFU/d in 2 Enddosen und werden mittels gepoolter pasteurisierter Muttermilch 1ml/kg alle 3h und Steigerung um 1ml/kg/d in der ersten Lebenswoche ernährt. Im Verlauf findet dann der Übergang auf Milch der Kindsmutter statt. An der Abteilung für Neonatologie der Klinik für Kinder- und Jugendheilkunde des LKH Klagenfurt am Wörthersee erhalten Frühgeborene eine prophylaktische Probiose mit Bifidobacterium infantis 2x10^9 CFU/d und Lactobacillus acidophilus 2x10^9 CFU/d. Eine stadardisierte fixe Verabreichung von Antibiotika bzw. Antimykotika findet nicht statt. Bei Hinweisen bzw. Verdacht auf bakterielle Infektion wird mit Ampicillin und Trobramycin therapiert. Kinder <1000g erhalten eine Candidaprohylaxe mit Fluconazol 6mg/kg alle 72h. die Ernährung der Kinder erfolgt von Geburt an mit pasteurisierter Muttermilch oder Muttermilchersatznahrung Beba FG1. Im Zentrum Leoben erhalten die Kinder keine Probiotika. Antibiese bzw. Antimykose werden im Bedarfsfall verabreicht. Die Ernährung erfolgt analog zum Zentrum in Klagenfurt. Es wird vermutet, dass das neonatale intestinale Mikrobiom mit eine Rolle bei der Entstehung der nekrotisierenden Enterokolitis spielt. Bisher gibt es in der Literatur jedoch erst wenige Daten zum intestinalen Mikrobiom Frühgeborener, im Speziellen bei Kindern < 1500g Geburtsgewicht. In wie weit sich in Zusammenschau mit oben genanntem präventiven Vorgehen die Zusammensetzung und Verteilung des neonatalen intestinalen Mikrobioms ändert ist bisher unbekannt. Aus diesem Grund ist es geplant, Stuhlproben von Kindern < 1500g Geburtsgewicht täglich während der ersten beiden Lebenswochen zu asservieren und hinsichtlich Zusammensetzung, Diversität und deren Änderung im Verlauf zu untersuchen. Mit Hilfe der Transkriptomanalyse soll auch eine Aussage darüber getroffen werden, welche Funktionen die vorhandenen Mikroorganismen erfüllen. Diesbezüglich gibt es zum intestinalen Mikrobiom Frühgeborener noch keinerlei Daten. Studiendesign: Prospektive biizentrische Kohortenstudie - Pilot Studie Material und Methoden: Die Studie wird bei der Ethikkommission Graz eingereicht. Nach Genehmigung durch die Kommission wird eine prospektive Sammlung von Stuhlproben aller zwischen Oktober 2015 und Oktober 2016 an der Abteilung für Neonatologie der Universitätsklinik für Kinder- und Jugendheilkunde Graz bzw. der Abteilung für Neonatologie des LKH Klagenfurt am Wörtherste, und im Zeitraum von Oktober 2016 bis März 2017 am LKH Leoben (organisatorisch bedingter Zeitraum) zur Versorgung aufgenommenen Frühgeborenen mit einem Geburtsgewicht < 1500g erfolgen. Bevor Kinder in die Studie aufgenommen werden können, muss der "Written informed Consent" zumindest eines Elternteils vorhanden sein. Der Elternteil / die Eltern werden anhand eines schriftlichen Informationsblattes, sowie mündlich durch einen an der Studie teilnehmenden Arzt über die Absichten, Durchführung, Ziele, Risiken, sowie Vor- und Nachteile die sich aus der Studie für das Kind ergeben können aufgeklärt. Nach erfolgter Aufklärung, und wenn von Seiten des Elternteils / der Eltern keine Fragen mehr bestehen, erfolgt, so der Elternteil / die Eltern einverstanden ist/sind, die schriftliche Einwilligung. Alle 2 Tage werden Stuhlproben entnommen, beginnend mit dem ersten spontan vom Kind abgesetzten Stuhl. Insgesamt werden 7 Proben je Kind entnommen. Die Proben werden aus dem vom Kind abgesetzten Stuhl, d.h. ohne Stimulation oder anderweitige Interventionen zur Stuhlgewinnung, aus der Windel des Kindes entnommen, und in einem Stuhlgefäß bei - 80°C tiefgefroren und gelagert. Sämtliche Stuhlproben werden fortlaufend nummeriert. Zur Lagerung der Stuhlproben wird ein entsprechender Tiefkühlschrank mit einer Kühlleistung von mind. -80°C verwendet. Dieser Tiefkühlschrank befindet sich am Standort Graz im Bereich des Labors der Universitätsklinik für Kinder- und Jugendheilkunde und ist damit rasch und sicher erreichbar. An den Standorten Klagenfurt am Wörtherste und Leoben steht jeweils ein äquivalentes Gerät im Bereich des Zentrallabors des Landeskrankenhauses Klagenfurt am Wörthersee zur Verfügung. Probenentnahme, Lagerung und Transport sind mittels "Standardized Operating Procedures" (SOP) geregelt. Zusätzlich werden folgende Daten des Krankenhauserstaufenthalts in einem Excel-Sheet, sowie anhand einer Hard-Copy, dokumentiert: (1) Mütterliche und schwangerschaftsbezogene Daten - Alter der Mutter, Gravidität, Parität, Mehrlingsschwangerschaft, das Vorhandensein eines vollständigen Mutter-Kind-Passes, Komplikationen in der Schwangerschaft (HELLP- Syndrom, Diabetes, Hypertonie, Infektion/Fieber zum Geburtszeitpunkt. Plazenta praevia, Zervix-/Plazentainsuffizienz), die Verabreichung einer Lungenreifungsinduktion, die Durchführung einer Tokolyse (2) perinatale Daten - Komplikationen während der Geburt (Oligohydramnion, vorzeitige Plazentalösung, vorzeitiger Blasensprung), der Geburtsmodus, der APGAR- Score, der Nabelschnur- pH- Wert (3) neonatale Daten - Geschlecht, Geburtsgewicht, small-for-dateness (SFD - Gewicht <10. Perzentile) die Dauer des Krankenhausaufenthaltes bzw. des Intensiv- Aufenthaltes, die Dauer der Sauerstofftherapie, das Auftreten von neonataler Morbiditäten (verzögerte Adaptation, wet lung, idiopathisches respiratorisches Distresssyndrom Grad 1-4, Apnoesyndrom, Asphyxie, Kreislaufhypotension, bakterielle Infektion mit oder ohne Erregernachweis, hypoxisch-ischämische Encephalopathie, intraventrikuläre Hämorrhagie Grad 1-4, periventrikuläre Leukencephalomalazie Grad 1-4, Hypoglykämie, zerebrale Anfälle, Hyperbilirubinämie, gastroösophagealer Reflux, nekrotisierende Enterokolitis Grad 1-3 nach Bell, Retinopathia prämaturorum, bronchopulmonale Dysplasie, andere spezifische Diagnosen), die Verabreichung von Coffeincitrat bzw. Surfactant, sowie von kreislaufunterstützenden Medikamenten. (4) Die Dauer und Dosierung einer Antibiotikagabe und der parenteralen/enteralen Ernährung, sowie Dauer und Dosierung einer Antimykotikagabe und einer Probiose jeweils unter Dokumentation des verwendeten Präparates und Wirkstoffs. Im Anschluss an die Sammlung der Stuhlproben werden diese retrospektiv hinsichtlich Zusammensetzung und Diversität der enthaltenen Mikroorganismen mit Hilfe von MiSeq Sequenzierung ausgewertet. Plan der Datenanalyse: Wir gehen davon aus, dass uns zur Auswertung 420 Stuhlproben zur Verfügung stehen werden (60 Probanden, alle 2 Tage Entnahme einer Stuhlprobe, 7 Proben je Probandin/Proband). Aus den Stuhlproben wird zunächst die mikrobielle DNA extrahiert mit Hilfe einer Kombination von mechanischer und enzymatischer Lyse. Die erhaltene DNA wird anschließend amplifiziert (Bakterien/Archaeen und Pilz-spezifisch) und dann für MiSeq Sequenzierung vorbereitet, welche am Zentrum für Medizinische Forschung (ZMF) in Graz durchgeführt werden wird. Die Auswertung erfolgt mittels verfügbarer Analysepipelines wie Mothur und Qiime. Nach Qualitätsfilterung, werden die erhaltenen Sequenzen mit Hilfe einer Datenbank phylogenetischen Taxa zugeordnet und in OTUs (operational taxonomic units) gruppiert. Zusätzlich werden entstandene Chimäre und Sequenzen mit Sequenzartefakten entfernt. Basierend auf R-Skripten, werden die Abundanzen einzelner OTUs analysiert und die signifikanten Abundanzänderungen mittels ANOVAs berrechnet. Darüberhinaus kommt Adonis Testing und Ordinationen zum Einsatz um Zusammenhänge darzustellen. Alle Analysen erfolgen in enger Kooperation mit der CoreFacility für Bioinformatik und Biostatistik (ZMF, MedUni Graz). Basierend auf den Erkenntnissen der Auswertung, soll eine Folgestudie geplant werden mit einer größeren Anzahl an Probandinnen/Probanden geplant werden. Daten aus der hier präsentierten Pilotstudie sollen dabei helfen Zeitpunkte zur Probenentnahme besser planen zu können. Dieses Vorgehen reduziert einerseits den Aufwand enorm und lässt eine detaillierte Analyse der kritischen Zeitpunkte der Veränderung der Zusammensetzung der Stuhlproben zu.

Klinische Studien werden durchgeführt, um die Sicherheit und Wirksamkeit von Medikamenten, medizinischen Geräten oder Verfahren nachzuweisen. Sie untersuchen, welche Behandlungsmethode sich am besten zur Therapie einer bestimmten Erkrankung oder Gruppe von Betroffenen eignet. Vor der Marktzulassung müssen alle neuen Behandlungsmethoden einer Reihe von klinischen Prüfungen unterzogen werden.

Klinische Studien bilden die Voraussetzungen für neue Behandlungsmöglichkeiten. Die Ergebnisse klinischer Studien treiben den medizinischen Fortschritt. Sie geben Ärzten das Wissen darüber wie Behandlungen eingesetzt werden und für wen sie sich am besten eignen. Nur durch den Einsatz der freiwilligen Teilnehmer können Studien erfolgreich abgeschlossen werden. Die teilnehmenden Patienten bekommen auch die Möglichkeit sehr früh von einer neuen Behandlung zu profitieren. Es dauert nämlich durchschnittlich 12 Jahre bis eine neue Behandlung öffentlich verfügbar wird. Alle Behandlungen und Medikamente, die Patienten derzeit nutzen, wurden im Rahmen klinischer Studien erprobt, um sicherzugehen, dass diese sicher sind und wirken.

Damit sichergestellt wird, dass nur diejenigen Betroffenen an der Studie teilnehmen, die am wahrscheinlichsten davon profitieren, werden Sie von dem Studienarzt umfassend untersucht. Dieser Vorgang wird als Screening bezeichnet und findet, vor einer möglichen Studienteilnahme, in dem jeweiligen Studienzentrum statt. Dazu gehört auch ein Gespräch mit dem Studienarzt, welches Sie umfassend über die Studie aufklärt und Ihnen die Möglichkeit gibt, Fragen zu stellen. Je nach Studie sind zusätzliche Untersuchungen (z.B. Labor oder Ultraschall) notwendig, um zu bestimmen, ob Sie an der Studie teilnehmen können.

Es gibt verschiedene Gründe, an klinischen Studien teilzunehmen. Durch Ihre Teilnahme leisten Sie einen wertvollen Beitrag zur medizinischen Forschung. Sie erhalten Zugang zu neuartigen Behandlungsmethoden, die sich möglicherweise besser für Ihre Erkrankung eignen, als bisherige Ansätze. Darüber hinaus könnten Sie von der intensiven und individuellen medizinischen Betreuung in den Studienzentren profitieren. Die Teilnahme an einer klinischen Studie eröffnet vielen Betroffenen eine neue Perspektive, ihre gesundheitliche Situation verbessern zu können.

Klinische Studien werden durchgeführt, weil noch nicht alle Einzelheiten über ein Medikament, medizinisches Gerät oder Verfahren bekannt sind. Es besteht die Möglichkeit, dass Sie nicht von der Studienteilnahme profitieren. Alle potenziellen Risiken werden vor Studienbeginn mit Ihnen ausführlich im Studienzentrum besprochen. So können Sie für sich den möglichen Nutzen sorgfältig gegen eventuelle Risiken abwägen. Sie können bei den Gesprächen so viele Fragen stellen, bis Sie sich sicher für oder gegen eine Teilnahme entscheiden können.

Sie können Ihre Teilnahme an einer klinischen Studie jederzeit und ohne Angabe von Gründen beenden.

Die bei der Studie gesammelten Informationen dürfen nur zu Forschungszwecken verwendet werden. Ihre Informationen werden in einer verschlüsselten Form gespeichert, die zu keiner Zeit einen Rückschluss auf Ihre Person erlaubt. Lediglich Ihr Studienarzt hat die Möglichkeit, die Informationen zu entschlüsseln. Falls die Studienergebnisse im Rahmen von Präsentationen oder Veröffentlichungen verwendet werden, werden Sie niemals namentlich erwähnt. Auch wird niemandem ohne Ihr schriftliches Einverständnis mitgeteilt, dass Sie an der Studie teilnehmen bzw. teilgenommen haben.

Die Ergebnisse von klinischen Studien beeinflussen die Behandlungsmethoden, mit denen Betroffene in der Gegenwart und der Zukunft behandelt werden. Daher ist es wichtig, zuverlässige Ergebnisse zu erhalten. Um zuverlässige Ergebnisse zu erhalten, müssen Studien sorgfältig geplant werden. Dazu gehört, dass die Teilnehmer vor Beginn in verschiedene Gruppen eingeteilt werden und genau definiert wird, wie die Gruppen behandelt werden. Auf diese Weise können Behandlungsmethoden unter gleichen Bedingungen miteinander verglichen werden. So kann im Anschluss der Studie eine Aussage darüber gefällt werden, welche der eingesetzten Behandlungsmethoden für die untersuchte Fragestellung am besten geeignet ist. Unabhängig davon, welcher Gruppe die Teilnehmer angehören, werden Sie intensiv durch das Studienpersonal betreut.

Quelle: Deutsches Register Klinischer Studien