Beschreibung der Studie

Die BRAF-Inhibitoren Dabrafenib und Vemurafenib gehören beide zu einer neuen Klasse potenter Arzneimittel gegen Krebs und sind hochwirksam bei Tumoren die die BRAF-V600E-Mutation beherbergen. Beide Arzneimittel scheinen gleich wirksam zu sein; allerdings scheint sich ihr Toxizitätsprofil zu unterscheiden. Schwerwiegende Phototoxizität wurde bei ~30% der Patienten, die mit Vemurafenib behandelt wurden, und bei ~2% der Patienten, die mit Dabrafenib behandelt wurden, beobachtet. Diese phototoxischen Reaktionen haben sich entwickelt obwohl die Patienten über diese mögliche Nebenwirkung informiert wurden und sie angeleitet wurden, sich zu schützen. Die Manifestation der phototoxischen Reaktionen hängt von den Expositionsgewohnheiten der Patienten und deren Bemühungen, sich zu schützen, ab. Die wahre Häufigkeit der Photosensibilität kann nur mithilfe systematischer Photountersuchung ermittelt werden. In der Dermatologie wurden Standardtestmethoden mit unterschiedlichen UV-Wellenlängen und Dosierungen etabliert und das Hauptziel dieser Studie wird es sein, die wahre Rate an Photosensibilität durch diese zwei BRAF-Inhibitoren zu klären. Zudem werden systematische Erfahrungen gesammelt, wie Patienten am besten vor phototoxischen Nebenwirkungen geschützt werden können. Dabrafenib und Vemurafenib sind im Handel erhältlich und werden als Standardtherapie für BRAF-mutiertes metastasiertendes Melanom in Deutschland erachtet. Weil die Anzahl an Patienten keine Rückschlüsse in Bezug auf Wirksamkeit oder Sicherheit von Vemurafenib zulassen wird, werden die zu Vemurafenib randomisierten Patienten in Teil 2 nur bis zum Abschluss der Photountersuchung in der Studie verbleiben.

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Studiendetails

Studienziel - Grad an Sonnenbrand aufgrund von standardisierter UV-Exposition bei Patienten behandelt mit Dabrafenib; Zeitrahmen: Tag 2-5 - Grad an Sonnenbrand aufgrund von standardisierter UV-Exposition bei Patienten behandelt mit Dabrafenib oder Vemurafenib; Zeitrahmen: Tag 2-5
Status Teilnahme nicht mehr möglich
Studienphase 2
Zahl teilnehmender Patienten 42
Stationärer Aufenthalt Keiner
Studientyp Interventionell
Kontrolle Wirksame Behandlung
Finanzierungsquelle Bitte wenden Sie sich an den Sponsor / Please refer to primary sponsor

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Teilnahme­voraussetzungen

Einschlusskriterien

  • Eine unterschriebene Einverständniserklärung muss vor dem Durchführen jeglicher studienbezogener Maßnahmen eingeholt werden
  • Männliche oder weibliche Patienten ≥ 18 Jahre
  • Patienten mit histologisch bestätigtem metastasierendem Melanom (unresezierbares Stadium III oder IV; American Joint Committee on Cancer, 7. Ausgabe) mit dokumentierter BRAF V600 Mutation vor erster Gabe von Dabrafenib oder Vemurafenib
  • Patienten müssen eine messbare Erkrankung aufweisen, definiert als Läsionen die exakt in mindestens einer Dimension (größter Durchmesser soll aufgezeichnet werden) als ≥ 0,5cm im Gehirn-MRT mit Kontrastmittel gemessen werden können
  • ECOG Perfomance Status von 0 bis 2
  • Patienten müssen sich von allen Nebenwirkungen ihrer letzten systemischen oder lokalen Behandlung des metastasierenden Melanoms erholt haben
  • Angemessene hämatologische, renale und hepatische Funktionstests, definiert durch die folgenden Laborwerte, durchgeführt innerhalb 7 Tagen vor der ersten Gabe von Dabrafenib oder Vemurafenib:
  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 x 109/l
  • Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l
  • Hämoglobin ≥ 9 g/dl
  • Serum-Kreatinin ≤ 1,5 mal obere Normgrenze (ULN) oder Kreatinin-Clearance
  • gt; 50 ml/min nach Cockcroft-Gaul-Formel
  • Aspartat-Aminotransferase (AST [SGOT]) und Alanin-Aminotransferase (ALT
  • SGPT]) ≤ 2.5 mal ULN
  • Serum-Bilirubin ≤ 1,5 mal ULN
  • Alkalische-Phosphatase ≤ 2,5 mal ULN (≤ 5 mal ULN falls erachtet aufgrund von Lebermetastase)
  • LVEF ≥ institutionelle untere Normgrenze (LLN) mittels Echokardiographie
  • Negativer Schwangerschaftstest im Serum innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Gabe von Dabrafenib oder Vemurafenib bei prämenopausalen Frauen. Nicht-gebährfähige Frauen können eingeschlossen werden wenn sie entweder chirurgisch steril sind oder postmenopausal für ≥ 1 Jahr waren
  • Gebährfähige Frauen müssen eine hochwirksame Verhütungsmethode während der Behandlung und mindestens für 1 Monat nach Abschluss der Behandlung verwenden, entsprechend der Verordnung ihres Arztes. Wirksame Verhütungsmethoden sind definiert als solche die zu einer geringen Misserfolgsrate (d.h. <1% pro Jahr), wenn konsequent und korrekt eingesetzt, führen. Hormonbasierte Methoden (z.B. orale Kontrazeptiva) sind wegen möglichen Wechselwirkungen mit Dabrafenib nicht erlaubt. Siehe auch „Schwangerschaftstestung und Prävention“, Seite 39. Nach Ermessen des Prüfarztes kann totale Abstinenz auch zu den akzeptierten Verhütungsmethoden gehören, in Fällen in denen der Lebensstil des Patienten Compliance gewährleistet. Periodische Abstinenz [z.B. kalendarische, ovulatorische, symptothermale, postovulatorische Methoden] und Coitus interruptus sind keine akzeptierten Verhütungsmethoden.
  • Abwesenheit von psychologischen, familiären, soziologischen oder geografischen Zuständen, die möglicherweise die Compliance mit dem Studienprotokoll oder dem Follow-up-Plan behindern könnten; diese Zustände sollte vor Aufnahme in die Studie mit dem Patienten besprochen werden
  • Patient muss Tabletten schlucken können

Ausschlusskriterien

  • Behandlung mit anderen UV-sensitivierenden Stoffen wie z.B. Psoralens, Phenothiazin, Tetracyclin, Amiodaron, Phytopharmaka
  • UV-Behandlung innerhalb der vorangegangenen 3 Monate
  • Frühere Behandlung mit einem BRAF- und/oder MEK-Inhibitor
  • Krebsbehandlung (Chemotherapie mit verzögerter Toxizität, extensive Bestrahlungstherapie, Immuntherapie, biologische Therapie, oder große chirurgische Eingriffe) innerhalb der vorangegangenen 3 Wochen; Chemotherapien ohne verzögerte Toxizität innerhalb der vorangegangenen 2 Wochen; oder Einsatz eines sich in der Erprobung befindlichen Arzneimittels gegen Krebs innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dabrafenib- oder Vemurafenib-Gabe
  • Derzeitige Anwendung einer verbotenen Medikation oder Bedarf für solche Medikation während der Behandlung mit Dabrafenib oder Vemurafenib
  • Derzeitige Anwendung von therapeutischem Warfarin HINWEIS: Niedermolekulares Heparin und prophylaktisches niedrigdosiertes Warfarin sind erlaubt
  • Nicht zurückgebildete Toxizität nach National Cancer Institute Common (NCI) Terminology Kriterien für unerwünschte Ereignisse, v. 4.0 (Grad 2 oder höher durch vorherige Krebsbehandlung, außer Alopezie)
  • Vorhandensein von aktiven gastrointestinalen Erkrankungen oder anderen Zuständen, die signifikant die Aufnahme von Wirkstoffen beeinträchtigen werden
  • Vorgeschichte mit bekannten HI-Virus (Humanem Immundefizienzvirus), Hepatitis B-Virus (HBV) oder Hepatitis C-Virus (HCV) Infektionen
  • Bekannte sofortige oder verzögerte Überempfindlichkeitsreaktionen auf Vemurafenib oder Dabrafenib oder Hilfsstoffen
  • Vorhandensein von nichtkutanen Malignitäten außer metastasierendem Melanom (Stadium IV) innerhalb von 5 Jahren vor Einschluss in die Studie oder jede Malignität mit bestätigter aktivierender RAS-Mutation
  • Metastasen im Gehirn welche symptomatisch sind und/oder Kortikosteroid-Behandlung benötigen. Patienten mit einer stabilen Dosis von Kortikosteroiden >1 Monat oder solche, die keine Kortikosteroide für mindestens 2 Wochen eingenommen haben, können eingeschlossen werden. Patienten dürfen auch keine enzyminduzierenden Antikonvulsiva für >4 Wochen eingenommen haben.
  • Korrigiertes QT (QTc) Intervall > 450msecs; Vorgeschichte von akuten Koronarsyndromen (inkl. instabile Angina), Koronarangioplastie, oder Stenting innerhalb der vorangegangenen 24 Wochen; Klasse II, III oder IV Herzinsuffizienz im Sinne des New York Heart Association (NYHA) Functional Classification Systems; Abnormale Herzklappenmorphologie (≥ Grad 2) dokumentiert mittels Echokardiogramm (Patienten mit minimalen Abnormalitäten [d.h. leichte Insuffizienz/Stenose] können der Studie mit Zustimmung des koordinierenden Prüfarztes beitreten); oder bekannte Herzarrhythmien in der Vorgeschichte
  • Nicht kontrollierte Dysfunktion des Elektrolytenstoffwechsels
  • Bekanntes Long-QT-Syndrom oder Einnahme von Arzneimitteln welche das QT-Intervall verlängern
  • Nicht kontrollierte Gesundheitszustände (d.h. Diabetes mellitus, Bluthochdruck etc.), psychologische, familiäre, soziologische oder geografische Umstände die Compliance mit dem Protokoll nicht möglich machen; oder Widerwille oder Unfähigkeit, die im Protokoll vorgeschriebenen Maßnahmen zu befolgen
  • Patienten mit großflächigen Tattoos, welche die für die Fotountersuchung zur Verfügung stehende Hautoberfläche einschränken würden oder unklare Hautreaktionen
  • Schwangere oder stillende Frauen

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