Beschreibung der Studie

Das epitheliale Ovarialkarzinom („Eierstockkrebs“) ist von den gynäkologischen Krebsarten das gefährlichste aller Malignome („bösartige Tumoren“). Europaweit wird diese Erkrankung bei 66.700 Frauen jährlich diagnostiziert. Die meist späte Diagnose und die hohe Rückfallrate nach der ersten Therapie machen die medizinische Behandlung sehr schwierig. Der Zweck dieser klinischen Prüfung ist es, die Ansprechrate durch eine zielgerichtete Behandlung bei Patientinnen mit platinresistentem Eierstockkrebs mit mutiertem p53 zu verbessern und damit das progressionsfreie Intervall (die Zeit ohne Fortschreiten der Krankheit) zu verlängern. p53 ist ein Eiweißmolekül mit Schlüsselfunktion in der Kontrolle der Zellteilung und -reparatur. Im Falle einer Mutation („dauerhafte Veränderung“) verliert es seine Funktion, sodass sich auch geschädigte Zellen unkontrolliert teilen können. Die zielgerichtete Therapie richtet sich gegen den zentralen Einflussfaktor für Aggressivität und Chemotherapie-Resistenz der Eierstockkrebserkrankung, nämlich gegen das mutierte Eiweiß p53. Dies wird durch den neuartigen Mechanismus der Hemmung von „Heat shock protein 90“ (Hsp90), erreicht. In dieser klinischen Prüfung wird der sicherste und wirksamste Hsp90-Hemmstoff, nämlich Ganetespib, eingesetzt. Während der Phase I soll die optimale Dosis für dieses Medikament gefunden werden. Im zweiten Teil (randomisierte Phase II) wird die Effizienz von Ganetespib in Kombination mit wöchentlichem Paclitaxel im Vergleich zu alleinigem Paclitaxel bei Patientinnen mit platin-resistentem Typ II Ovarialkarzinom untersucht. Im Zuge eines Amendments wurden folgende Änderungen vorgenommen: Im Juni 2014 wurde Amendment 1 mit folgenden Änderungen vorgenommen: Labeling der Studienmedikation, Implementierung eines EKGs 24 h nach Gabe der Prüfmedikation, Hinzufügen der Statistik für die Pharmakokinetik-Proben, Erweriterung der Abbruchkriterien für Studienteilnehmer. Mit Amendment 2 wurden im September 2014 folgende Änderungen vorgenommen: es dürfen keine CSF während der DLT benutzt werden (um den Empfehlungen des DSMC gerecht zu werden), EKGs vor jedem Zyklus für Patienten, die die Prüfmedikation erhalten. Mit dem Amendment 4 wurden im April 2015 folgende Änderungen implementiert: Festlegung der Dosis für Phase II (150 mg/m2) , Verschiedene Kapitel im Prüfplan wurden geändert, auf Grund neuer Informationen aus anderen Studien und Änderungen in der IB, Eine Anpassung an die PK-Zeitpunkte wurde vorgenommen, um die Verabreichung der Prämedikation für Paclitaxel in das Zeitschema zu integrieren. Mit dem Amendment 4 und 5 wurde im März 2016 das Protokoll nach einer Änderung der Sicherheitsbewertung des Prüfmedikatments, Überprüfung der Phase-II-Sicherheitsdaten und Änderung der Empfehlungen der DSMC folgende Änderungen vorgenommen: Die Ein- und Ausschlusskriterien wurden erweitert, um das Risiko zu verringern / die Sicherheit für GIP in der Patientenkohorte zu erhöhen. Eine Anpassung an die aktualisierte IB Version 11 wurde vorgenommen, um die Sicherheitshinweise auf dem neuesten Stand zu halten. Zeitpunkte der PRO-Bewertung während der Langzeit-FU wurden angepasst, um die Entscheidung des PRO-Ausschusses zu erfüllen.

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Studiendetails

Studienziel Teil I: Dosisbestimmung Phase-I-Studie Das primäre Ziel der Phase-I-Studie ist es, die Sicherheit von Ganetespib in Kombination mit wöchentlichem Paclitaxel zu bestimmen. Darüber hinaus soll die Dosis bestimmt werden von Ganetespib in Kompination, die anschließend für Phase II verwendet wird. Die Dauer der Teilnahme an der Studie in Phase I ist für jeden Patienten wenigstens 12 Wochen. Primärer Endpunkt: Sicherheit: Unerwünschte Ereignisse (AEs) (Maßnahme nach NCI CTCAE, Version 4.03), Laborparameter, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance-Status (PS), Vitalfunktionen. Teil II: Das primäre Ziel der Studie der Phase II ist die Wirksamkeit von Ganetespib in Kombination mit wöchentlichem Paclitaxel im Vergleich zu wöchentlichem Paclitaxel allein zu bestimmen. Primärer Endpunkt: Das progressionsfreie Überleben (PFS) und PFS Raten nach 6 Monaten
Status Teilnahme nicht mehr möglich
Studienphase 1 bis 2
Zahl teilnehmender Patienten 222
Stationärer Aufenthalt Keiner
Studientyp Interventionell
Kontrolle Wirksame Behandlung
Finanzierungsquelle Commission européenne
Weitere Informationen Studienwebseite

Kostet die Teilnahme Geld?

Alle während der Studie durchgeführten Behandlungen und Untersuchungen sind für Sie kostenfrei.

Teilnahme­voraussetzungen

Einschlusskriterien

  • Die Patienten müssen zum Studieneinschluss folgenden Kriterien erfüllen:
  • Die Fähigkeit, die Einverständniserklärung zu verstehen, und die Bereitschaft diese zu unterschreiben und datieren.
  • Weibliche Patienten ≥ 18 Jahren
  • High-grade seröser, high-grade endometrioides, oder undifferenziertes epitheliales Eierstock-, Eileiter- oder primären Bauchfellkarzinom.
  • Patienten in Phase II: Hochgradig seröses, hochgradig endometrioides oder undifferenziertes epitheliales Eierstock-, Eileiter- oder primäres Bauchfellkrebs, das durch eine zentrale Histopathologie mittels archiviertem Paraffinblock oder frisch eingefrorenen Tumorproben bestätigt ist.
  • Platin-resistente Krankheit:
  • primär platinresistente Krankheit: Progression > 1 Monat und ≤ 6 Monate nach Beendigung der primären platinbasierten Therapie
  • sekundär platinresistente Krankheit (einschließlich platinrefraktärer Erkrankung): Progression ≤ 6 Monate nach (oder während) einer wiederholten platinbasierten Therapie
  • Patienten müssen eine messbare Krankheit haben, die nach RECIST 1.1 bewertbar ist oder bewertbar nach den GCIG CA-125- Kriterien und die Erfordernis einer Chemotherapie
  • ECOG -Performance-Status von 0-1
  • Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten laut Beurteilung des Arztes
  • angemessene Funktion des Knochenmarks:
  • Thrombozyten ≥ 100 x 109 / L
  • Absolute Zahl der neutrophilen Granulozyten (ANC) ≥ 1,5 x 109 /L 9. Hämoglobin ≥ 8,5 g /dl. Patienten können Bluttransfusionen erhalten, um die Hämoglobinwerte > 8,5 g /dl zu erhalten.
  • Adäquate Organfunktionen :
  • Kreatinin < 2 mg/dl (< 177 μmol/L)
  • Gesamt-Bilirubin ≤ 1,5 x oberer Normwert
  • SGOT / SGPT (AST / ALT ) ≤ 3 x oberer Normwert
  • Urinanalyse oder Harnstreifentest für Proteinurie unter 2 +. Patienten mit ≥ 2+ am Harnstreifentest sollten einen 24h-Sammelurin abgeben und < 1 g Protein/24 Stunden nachweisen, mit Ausnahme einer Proteinurie, die ursächlich aufgrund eines Katheters der ableitenden Harnwege bedingt.
  • Angemessene Gerinnungsparatmenter: aPTT ≤ 1,5 x oberer Normwert (Patientinnen unter Heparinbehandlung müssen einen aPTT zwischen 1.5 -2.5 x oberer Normwert, oder INR ≤ 1.5 aufweisen). Bei Patientinnen, die Antikoagulantien erhalten (z.B. Warfarin), muss der INR zwischen 2.0-3.0 in zwei aufeinanderfolgenden Messungen im Abstand von 1-4 Tagen sein.
  • Negativer Urin/Serum- Schwangerschaftstest bei Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP). WOCBP, die sexuell aktiv sind, verpflichten sich, hochwirksames Mittel zur Empfängnisverhütung während der Studie und für mindestens 6 Monate nach der Studie zu verwenden. Akzeptiert werden wirksame nicht- hormonelle Verhütungsmethoden und sexuelle Abstinenz oder vasektomisierter Partner (> 3 Monate vorher). Vasektomie muss durch zwei negative Samenanalysenbestätigt werden.
  • Nur in Teil II der Studie : Verfügbarkeit von archivierten Eierstockkrebsgewebe für zentrale histopathologische Beurteilung und p53 Mutationsanalyse

Ausschlusskriterien

  • Im Zusammenhang mit Krebs:
  • Eierstocktumoren mit niedrig-malignem Potential (d.h. Borderline-Tumore), Karzinosarkom der Ovarien
  • Primär platinrefraktäre Erkrankung (Progression während der primären Chemotherapie auf Platinbasis)
  • Vorherige, momentane oder geplante Behandlung:
  • Vorherige Behandlung mit > 2 Chemotherapien in der platin-resistenten Situation (ohne zielgerichtete und endokrine Therapien).
  • Mehr als 4 vorherige Chemotherapien.
  • Jegliche vorangegangene Bestrahlung des Beckens oder des Abdomens
  • Operation (einschließlich offener Biopsien und traumatischer Verletzungen) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis von Ganetespib. Geplante oder erwartete Notwendigkeit einer größeren Operation(en) während der Studienbehandlung.
  • Kleinere operative Eingriffe innerhalb von 24 Stunden vor der ersten Gabe der Studienmedikation.
  • laufende oder kürzlich abgeschlossene (innerhalb von 10 Tagen vor erster Studienbehandlung) dauerhafte Einnahme von Aspirin (> 325 mg/Tag)
  • Dauerhafte tägliche Einnahme von Kortikosteroiden (Dosis >10 mg MethylprednisolonÄquivalent/Tag), inhalative Steroide sind davon ausgenommen.
  • Frühere oder begleitende Krankheiten oder Eingriffe:
  • Patientinnen mit einer Vorgeschichte von früheren Malignitäten, außer: Krankheitsfreie Zeit von ≥ 3 Jahren vor Randomisierung
  • Patientinnen mit früheren In-Situ-Karzinomen, außer: Vollständige Entfernung des Tumors ist gegeben
  • Bekannte Vorgeschichte von schweren (Grad 3 oder 4) allergischen oder hypersensiblen Reaktionen auf Trägerstoffe (z. B. Polyethylen glycol [PEG] 300 und Polysorbat 80)
  • Vorgeschichte von Unverträglichkeit oder Hypersensibilität auf Paclitaxel und/oder unerwünschte Ereignisse in Verbindung mit Paclitaxel, die dazu führten, dass die Gabe von Paclitaxel dauerhaft eingestellt wurde
  • Periphäre Neuropathie Grad > 2 laut NCI CTCAE Version 4.03, innerhalb von 4 Wochen vor Randomisierung
  • Klinisch signifikante Abnormitäten des Gastrointestinal-Traktes, die das Risiko einer gastrointestinalen Blutung und/oder Perforation erhöhen könnten, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf:
  • aktive Ulcuskrankheit
  • bekannte intraluminale metastatische Läsion(en) mit Blutungsneigung.
  • entzündliche Darmerkrankungen (z.B. Colitis
  • Ulcerosa, Morbus Crohn)
  • Vorgeschichte eines Darmverschlusses innerhalb von einem Jahr vor Beginn der Studienbehandlung (davon ausgenommen ist der postoperative Darmverschluss innerhalb von 4 Wochen nach Operation)
  • andere Magen-Darm-Beschwerden, die mit einem erhöhten Perforationsrisiko einhergehen, wie z.B. ein tief in die Muskularis oder Mukosa des Rektosigmoids infiltrierendes Rezidiv, ein in die Mukosa der Blase infiltrierendes Rezidiv, oder eine Vorgeschichte von abdominalen Fisteln, gastrointestinalen Perforationen oder intraabdominaler Abszess.
  • Nichtheilende Wunde oder nichtheilende Knochenfrakturen
  • Linksventrikuläre Auswurffraktion laut MUGA/Echo unterhalb des lokalen unteren Normwertes
  • Patientinnen mit symptomatischen Hirnmetastasen
  • Zerebrovaskuläres Ereignis (CVA) / Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke (TIA) oder Subarachnoidalblutung innerhalb von ≤ 6 Monaten vor der ersten Studienbehandlung.
  • Klinisch signifikante Herzerkrankung:
  • New York Heart Association (NYHA) Klasse 3 oder 4; Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate; unstabile Angina; koronare Angioplastie oder Koronararterienbypass
  • innerhalb der letzten 6 Monate;
  • oder unkontrollierte atriale oder ventrikuläre
  • Herzarrhythmien 20. Vorgeschichte von verlängertem QT-Syndrom oder
  • Familienmitglied mit verlängertem QT-Syndrom
  • QTc-Intervall > 470 msek im Durchschnitt von 3 aufeinander folgenden EKG-Werten
  • Ventrikuläre Tachykardie oder supraventrikuläre Tachykardie, die Behandlung mit einem antiarrhythmisierendem
  • Medikament der Klasse 1a (z.B. Quinidin, Procainamid, Disopyramid) der Klasse III (z. B. Sotalol, Amiodaron, Dofetilid) erfordert. Die Verwendung von anderen antiarrhythmisierenden Medikamenten ist erlaubt.
  • Atrioventrikulärer (AV-)Block zweiten oder dritten Grades, außer: mit permanentem Herzschrittmacher behandelt
  • Kompletter Linksschenkelblock
  • Anamnestisch bekannte nachgewiesene Blutungsstörungen, Patienten mit aktiver Blutung oder pathologischen Beschwerden mit hohem Blutungsrisiko, wie z.B. bekannte Blutgerinnungsstörungen, Koagulopathie, oder Tumore mit Beteiligung der Hauptblutgefäße
  • Jegliche andere Beschwerden, die nach Meinung des Prüfarztes die Sicherheit und Compliance der Patientin beeinträchtigen oder die Patientin an der erfolgreichen Beendigung der Studie behindern könnten.
  • Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit experimenteller Therapie innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Behandlung
  • Schwangere oder stillende Frauen.

Adressen und Kontakt

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Häufig gestellte Fragen

In unserem übersichtlichen Ratgeber finden Sie alle Antworten zu Fragen über klinische Studien.

Ratgeber öffnen

In Europa erkranken jährlich zirka 66.700 Frauen an einem epithelialen Ovarialkarzinom (EOC), Eileiterkarzinom und Peritonealkarzinom. Diese Erkrankung weist europaweit mit 41.900 Todesfällen pro Jahr die höchste Mortalitätsrate unter den gynäkologischen Malignomen auf. Das gehäufte Vorkommen von aggressiven Typ II Tumoren, die durch das Vorliegen von p53 Mutationen gekennzeichnet sind, sowie eine primäre oder erworbene Resistenz gegenüber platinhaltiger Standardchemotherapie tragen wesentlich zu dieser hohen Mortalitätsrate bei. Bei Patientinnen mit einem metastasierten, platin-resistenten (Pt-R) Ovarialkarzinom betragen das mediane progressionsfreie und das mediane Gesamtüberleben unter den derzeitig verfügbaren Standard-Chemotherapieoptionen nur 4 und 14 Monate. Es besteht daher ein sehr hoher Bedarf für innovative, effektive Therapiestrategien, die die Prognose und die Lebensqualität von Patientinnen, die an diesem Subtyp des Ovarialkarzinoms erkranken sind, zu verbessern. Die GANNET53 Studie basiert auf einem höchst innovativen Therapiekonzept, das aus neuen, vielversprechenden Erkenntnissen der Grundlagenforschung (von einem Mitglied im GANNET53 Konsortium) hervorgegangen ist. GANNET53 wendet eine medikamentösen Bekämpfung des mutierten p53 Proteins an, das den zentralen Faktor für Aggressivität, Tumorwachstum und Metastasierungs-Fähigkeit in diesen Tumoren darstellt. Dies wird durch einen innovativen Mechanismus nämlich über die Hemmung von Heat shock protein 90 (Hsp90) erzielt. Zum Einsatz kommt das Medikament Ganetespib, das derzeit den effektivsten, am weitesten klinisch entwickelten und sichersten Hsp90-Hemmer der zweiten Generation darstellt. Im ersten Teil der Studie (Phase I) wird die Sicheheit von Ganetespib in einer neuen Kombination mit der Standard-Chemotherapieoption von wöchentlichem Paclitaxel bei Patientinnen mit Pt-R Typ II Ovarial-, Eileiter- und Peritonalkarzinomen untersucht. Weiterhin wird die Dosis von Ganetespib bestimmt, die anschließend in der Phase II verwendet wird. Im zweiten Teil (randomisierte Phase II) wird die Effizienz von Ganetespib in Kombination mit wöchentlichem Paclitaxel im Vergleich zu alleinigem Paclitaxel bei Patientinnen mit Pt-R Typ II Ovaria-, Eileiter- und Peritonalkarzinom untersucht. Zur Umsetzung dieser internationalen Multicenter-Studie und zur Translation dieser vielversprechenden Grundlagenergebnisse in die klinische Anwendung wurde das GANNET53 Konsortium gegründet. Es besteht aus nationalen klinischen Studiengruppen im Bereich der gynäkologischen Onkologie, renommierten Universitätszentren in vier europäischen Ländern, weltweit anerkannten gynäkologischen OnkologInnen und p53 GrundlagenforscherInnen sowie aus drei innovativen Klein- und Mittelbetrieben. Da es sich beim Ovarial,- Eileiter- und Peritonalkarzinom um eine seltene Krebserkrankung handelt, ist eine Untersuchung auf europäischem Niveau notwendig.

Quelle

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