Beschreibung der Studie

Bedingt durch einen erworbenen Mangel des Zytokins Interleukin-2 (L-2), welches ein wichtiger Überlebens- und Wachstumsfaktor für natürliche regulatorische T-Zellen (Treg) darstellt, kommt es beim systemischen Lupus erythematodes (SLE) zu einem relativen Mangel an Treg. Diese Störung der natürlichen Barriere gegen Autoimmunität führt zu einer systemischen Entzündungsreaktion und zur Gewebszerstörung. Die exogene Supplementierung von IL-2 in niedrigen Dosen führt zu einer selektiven Anreicherung von Treg, verbessert deren Funktion und Phänotyp, und verbessert die klinische Symptomatik der Patienten, indem es die natürliche Barriere gegen Autoimmunität verstärkt. Aufgrund der niedrigen Dosierung von IL-2 können klinische und zelluläre Effekte ohne das Auftreten relevanter Nebenwirkungen erzielt werden. Die Studienpopulation besteht aus 12 Patienten mit einem gesicherten SLE und erhöhter Krankheitsaktivität, obgleich sie bisher mindestens mit zwei immunsuppressiven oder immunmodulatorischen Standardtherapien behandelt wurden.

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Studiendetails

Studienziel Der primäre Endpunkt ist erreicht, wenn es in der Woche 9 nach Abschluss des 4. Therapiezyklus (Visite 9) zu einem Anstieg des Prozentsatzes an CD25++ Zellen unter den CD3+CD4+Foxp3+CD127lo regulatorischen T-Zellen (Treg) um mindestens 100% (2-fach) im Vergleich zum Ausgangspunkt (Visite 2, vor dem 1. Therapie-Zyklus) gekommen ist. Die Sicherheit und Verträglichkeit der Therapie wird zu jeder geplanten Visite nach der Screening Visite (Visiten 2-11), sowie zu jeder ungeplanten Visite anhand der Inzidenz, der Häufigkeit, der Dauer, des Schweregrades und des kausalen Zusammenhangs mit der Studienmedikation von Nebenwirkungen beurteilt.
Status Rekrutierung abgeschlossen, follow up abgeschlossen
Studienphase 1 bis 2
Zahl teilnehmender Patienten 12
Stationärer Aufenthalt Keiner
Studientyp Interventionell
Finanzierungsquelle Bundesministerium für Bildung und Forschung Dienstsitz Bonn

Kostet die Teilnahme Geld?

Alle während der Studie durchgeführten Behandlungen und Untersuchungen sind für Sie kostenfrei.

Teilnahme­voraussetzungen

Einschlusskriterien

  • Patienten mit einem SLE, die mindestens 4 ACR-Kriterien des SLE erfüllt haben müssen und die positiv sind für mindestens einen Kollagenose-typischen Autoantikörper (ANA, Anti-dsDNA-Ak, Anti-Sm-Ak, anti-Phospholipid-Ak).
  • Aktive SLE-Patienten mit einem SELENA-SLEDAI ≥ 6 trotz vorheriger Therapie mit mindestens zwei verschiedenen immunsuppressiven oder immunmodulatorischen Standardtherapien des SLE.
  • Schriftliches informiertes Einverständnis zur Teilnahme der Studie vor Studienbeginn entsprechend dem AMG §40 (1) 3b.
  • Stabile Dosierung der immunsuppressiven oder immunmodulatorischen Therapie für mindestens 4 Wochen vor der ersten Gabe des Studienmedikaments.
  • Eine tägliche Dosis von Glucocorticoiden von ≤ 30mg Prednisolon oder einem Äquivalent zum Tag der Baseline Visite (Visite 2).
  • Alter des Patienten >18 Jahre und ≤ 75 Jahre.
  • Einverständnis zur Durchführung von Blutanalysen und zum Absetzen solcher Therapien, die mit der Studienmedikation interferieren können.
  • Negativer Schwangerschaftstest bei Frauen im gebärfähigen Alter zum Zeitpunkt der Screening Visite (Visite 1).
  • Bei Frauen im gebärfähigen Alter müssen mindestens 2 hocheffektive Methoden zur Schwangerschaftsverhütung im Zeitraum der Studie und 3 Monate nach Abschluss der Studie angewendet werden (Eine Methode schließt eine Barrieremethode ein).
  • Männliche Patienten müssen einverstanden sein, eine schwangerschaftsverhütende kontrazeptive Barriere-Methode (z.B. ein Kondom) mit einem Spermizid beim Geschlechtsverkehr zu kombinieren vom Zeitpunkt der ersten Gabe des Studienmedikaments bis 3 Monate danach.

Ausschlusskriterien

  • Überempfindlichkeit gegen Aldesleukin oder einen seiner Bestandteile
  • Patienten mit einem deutlich reduzierten Allgemeinzustand mit einem Funktionszustand ≥ 2 entsprechend der ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)-Kriterien
  • Vorhandensein einer lebensbedrohlichen Erkrankung oder schwere Organschädigung mit Gefahr des Verlustes oder Ausfall des Organs
  • Thrombozytopenie im Blut mit Thrombozytenzahl von <100.000/µl
  • Leukozytopenie <3.000/µl oder Neutropenie mit einer Neutrophilenzahl von <1.500/µl
  • Anämie mit einem Hämoglobinwert von <9.0 g/dl
  • stattgehabte Thrombotische Thrombozytopenische Mikroangiopathie (TTP)
  • Thrombose oder thrombotische Ereignisse (Apoplex, Embolie) innerhalb der letzten 6 Monate vor der Screening Visite (Visite 1)
  • vorhandene Infektion, die einer Antibiotikatherapie bedarf oder einer Hospitalisierung innerhalb der letzten 4 Wochen vor der Baseline Visite (Visite 2)
  • chronisch-persistierende aktive Infektionserkrankung, HIV-Infektion, aktive oder chronische Hepatitis B oder C, aktive Tbc.
  • Pleuritis mit klinisch signifikantem Pleuraerguss (≥ Grad 2 nach CTCAE v4.03)
  • Perikarditis mit hämodynamisch bedeutsamen Perikarderguss (≥ Grad 3 nach CTCAE v4.03)
  • chronische oder akute Nierenschädigung mit einer glomerulären Filtrationsrate (GFR) von < 30 ml/min oder Vorhandensein einer Oligurie
  • schwere Leberfunktionsstörung mit erhöhten Plasmabilirubinspiegeln von ≥ 2 mg/dl oder einer INR von ≥ 1.7
  • Patienten mit einem Diabetes mellitus Typ-1 oder einem Morbus Crohn
  • Patienten mit einem nicht adäquat kontrollierten Typ-2-Diabetes mellitus (HbA1c >9%) oder Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und stattgehabter klinisch relevanter Hyper- oder Hypoglykämie(≥ Grad 3 nach CTCAE v4.03).
  • Organ-transplantierte Patienten mit Ausnahme solcher Patienten, die sich mehr als 2 Jahre vor der Screening Visite (Visite 1) einer autologen oder allogenen Stammzelltransplantation unterzogen haben und die keine Graft-versus-Host-Erkrankung (GvHD) entwickelt haben.
  • Maligne Erkrankung oder Behandlung einer malignen Erkrankung innerhalb der letzten 5 Jahre vor der Screening Visite (Visite 1) mit Ausnahme von angemessen therapierten Basalzellkarzinomen oder Plattenepithelkarzinomen der Haut oder einem Carzinoma in situ des Gebärmutterhalses.
  • Patienten mit schwerer Lungenfunktionsstörung, einer schweren Restriktion (FVC <50%), einer schweren Obstruktion (FEV1 < 50%) oder einer mittels Pulsoxymetrie bestimmten Sauerstoffsättigung < 90% unter Raumluft in ruhender Position.
  • Eine schwere Kardiomyopathie, eine chronische Herzinsuffizienz mit einer Ejektionsfraktion von < 30% oder ≥ Grad 3 nach CTCAE v4.03; eine instabile Angina pectoris; eine koronare Herzerkrankung mit Stentimplantation in den letzten 3 Monaten vor der Screening Visite (Visite 1) oder eine Dreigefäßerkrankung, eine kardiale Intervention oder ein Myokardinfarkt innerhalb der letzten 12 Monate vor der Screening Visite (Visite 1); stattgehabter Herzstillstand.
  • Eine klinisch relevante Herzrhythmusstörung oder einer Rhythmusstörung, die eine permanente Therapie benötigt (≥ Grad 2 nach CTCAE v4.03), ein persistierendes oder permanentes Vorhof-Flimmern, AV-Blöcke oder Reizleitungsstörungen mit klinischer Relevanz (AV-Block >1°),
  • Herzklappenerkrankungen mit klinischer und funktioneller Relevanz (≥ Grad 3 nach CTCAE v4.03).
  • Patienten mit inadäquat-kontrollierter Herzfrequenz oder einer permanent abnormalen Herzfrequenz < 45 oder > 120 Schläge pro Minute in ruhender Position.
  • Patienten mit nicht ausreichend kontrollierter und permanenten Hypotonie mit einem systolischen Blutdruck von < 100 mmHg oder einem diastolischen Blutdruck < 50 mmHg in Ruheposition.
  • Patienten mit nicht ausreichend kontrollierter und permanenten Hypertonie mit systolischen Blutdruck von > 160 mmHg oder einem diastolischen Blutdruck von > 100 mmHg in Ruheposition
  • Stattgehabte orthostatische Dysregulation, Ohnmachtsanfällen oder Synkopen in den letzten 3 Monaten vor der Screening Visite (Visite 1).
  • Stattgehabte organische oder endogene Psychose (Schizophrenie, manische Zustände oder eine bipolare Störung) mit Ausnahme einer milden transienten Form der Depression.
  • Stattgehabte Krampfanfälle innerhalb der letzten 6 Monate vor der Screening Visite (Visite 1).
  • Stattgehabte Behandlung mit Rituximab oder einer anderen B-Zell-depletierenden Therapie in den letzten 6 Monaten vor der Screening Visite (Visite 1).
  • Behandlung mit einem Calcineurininhibitor (Ciclosporin-A, Sirolimus, Tacrolimus), Cyclophosphamid, MTX oder Belimumab innerhalb der letzten 4 Wochen vor der Baseline Visite (Visite 2).
  • Behandlung mit antiproliferativen, zytostatischen oder zytotoxischen Medikamenten innerhalb der letzten 4 Wochen vor der Baseline Visite (Visite 2) mit Ausnahme von erlaubten Begleitmedikamenten zur Behandlung des SLE.
  • Behandlung mit Interferonen (Alpha- oder Beta-Interferon) innerhalb der letzten 4 Wochen vor der Baseline Visite (Visite 2).
  • Stattgehabte experimentelle Therapie oder Beteiligung an einer Interventionsstudie innerhalb der letzten 3 Monate vor der Baseline Visite (Visite 2).
  • Notwendigkeit einer Gabe von jodierten Kontrastmitteln während der Behandlung oder 2 Wochen nach der letzten Gabe des Studienmedikaments.
  • Lebendimpfung innerhalb der letzten 4 Wochen vor der Baseline Visite (Visite 2) oder Plan eine solche während der Studienteilnahme zu erhalten.
  • Großer operativer Eingriff innerhalb der letzten 4 Wochen vor der Screening Visite (Visite 1) oder Plan eine solche während der Studienteilnahme zu erhalten.
  • Schwangerschaft und Stillzeit.
  • Fehlende Bereitschaft oder fehlende Möglichkeit, für eine effektive Kontrazeption während der Studie zu sorgen (für Männer und Frauen gleichermaßen).
  • Alkohol-oder Drogenabusus.
  • Fehlende Bereitschaft zur Speicherung und Weitergabe pseudonymisierter Krankheitsdaten im Zusammenhang mit der Studie.
  • Minderjährige und Personen, die nicht in der Lage sind, verantwortungsvoll der Studie nach Aufklärung zuzustimmen, deren Urteilskraft eingeschränkt ist, oder die nach Beurteilung des Prüfarztes nicht in der Lage sind, die Studienbedingungen zu verstehen oder sich an die vorgesehenen Verfahren des Studienportokolls zu halten (entsprechend dem AMG § 42(2) und (3)).
  • Unterbringung in einer Anstalt auf gerichtliche und behördliche Anordnung (entsprechend dem AMG § 40 (1) 4).

Adressen und Kontakt

An dieser Studie können Sie leider nicht mehr teilnehmen. Hier finden Sieaktuelle Lupus erythematodes-Studien.

Häufig gestellte Fragen

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PRO-IMMUN ist eine einarmige, prospektive, offene, monozentrische Interventionsstudie der Phase I/IIa mit dem Ziel, die Sicherheit, Verträglichkeit, klinische Wirksamkeit und die immunologischen Effekte einer subkutan verabreichten, niedrig-dosierten Therapie mit dem IL-2-Analogo Aldesleukin (Proleukin®) bei Patienten mit einem therapierefraktären aktiven SLE zu evaluieren. Der Systemische Lupus Erythematodes (SLE) ist eine schwere systemische Autoimmunerkrankung, die eine Vielzahl von Organsystemen in Mitleidenschaft zieht. Hauptsächlich sind bei dieser schweren Erkrankung junge Frauen im gebärfähigen Alter betroffen. Die derzeitige Behandlung mittels immunsuppressiver Medikamente ist zwar bei den meisten Patienten zunächst effektiv, jedoch häufig von schweren Nebenwirkungen sowie einer erhöhten Infektanfälligkeit begleitet, welches die Gesamtmorbidität, die Prognose und die Behandlungskosten signifikant beeinflusst. Aus ethischen Gründen ist daher die Entwicklung spezifischerer und nebenwirkungsärmerer Behandlungsstrategien dringlich notwendig. Im Gesunden wird Autoimmunität normalerweise durch natürliche regulatorische T-Zellen (Treg) verhindert. Das Zytokin IL-2 fungiert als wichtiger Wachstums- und Überlebensfaktor für Treg und verhindert eine überschießende Immunantwort sowie auch die Ausbreitung einer gewünschten Immunreaktion in Richtung Autoimmunität. Bei chronischen Entzündungen kommt zur Aktivierung und Vermehrung von konventionellen Effektor T-Zellen, die pro-inflammatorische Zytokine produzieren und zur Differenzierung von pathogenen B Zellen und Plasmazellen beitragen. Es kann in diesem Zusammenhang auch zu einem relativen IL-2-Mangel kommen, was die Vermehrung und die Funktion von Treg einschränkt. Dieser zumeist relative Mangel an Treg führt dazu, dass Effektor-T-Zellen nur ungenügend kontrolliert werden, so dass es zu einer Ausdehnung der Immunantwort in Richtung Autoimmunerkrankung kommen kann. Die bedeutende Rolle eines IL-2-Defizits für Autoimmunität wurde erstmals durch IL-2-defiziente Mäuse aufgezeigt, die eine schwere systemische Autoimmunerkrankung entwickeln, die dem SLE sehr ähnlich ist. Hier findet sich eine deutlich erniedrigte Anzahl an Treg in den peripheren lymphatischen Organen. Die Treg weisen außerdem einen speziellen Phänotyp mit Herunterregulation des IL-2-Rezeptors CD25 auf. Der Mangel an IL-2 ist beim SLE bereits seit Jahrzehnten bekannt und es konnte bereits gezeigt werden, dass dieser besonders stark ist bei aktiver Erkrankung. Unsere Arbeitsgruppe hat erstmals im Tiermodell für den SLE einen kausalen Zusammenhang zwischen der Krankheitsaktivität, einem erworbenen Mangel an IL-2 und Störungen in der Biologie von Treg im aufzeigen können (Humrich et al.). Wir konnten gleichermaßen zeigen, dass der adoptive Transfer von Treg eine bereits etablierte Erkrankung beeinflussen kann. Nahezu identische Effekte lassen sich durch eine Therapie mit niedrig-dosiertem IL-2 erreichen. Auch hier kam es einhergehend mit einer Vermehrung von körpereigenen Treg zu einer deutlich Verbesserung des Erkrankungsverlaufs. Analog zum Tiermodell konnten wir auch beim humanen SLE zeigen, dass die Krankheitsaktivität mit typischen Zeichen eines IL-2-Mangels und mit entsprechenden Störungen von Treg korreliert. Treg von Patienten mit einem SLE zeigen zusätzlich eine verminderte Expression des IL-2-Rezeptors CD25 auf, ein typisches Merkmal für einen IL-2 Mangel. Stimuliert man PBMC von SLE-Patienten mit niedrigen Dosen von IL-2 in vitro, kommt es zu einer Normalisierung der CD25 Expression auf Treg. Wir stellen deshalb die Hypothese auf, dass die Kompensation des IL-2 Mangels beim SLE durch eine niedrig-dosierte IL-2 Therapie die mit dem IL-2 Mangel assoziierten Treg Störungen behebt und eine selektive Expansion von Treg bewirkt, was zur besseren Kontrolle von konventionellen Effektor T-Zellen und anderen pathogenen Immunzellen und damit zur Besserung von Krankheitssymptomen führt. Das rekombinante IL-2-Analog Aldesleukin ist in hohen Dosen (18 Millionen IE/d) unter dem Handelsnamen Proleukin® zur Therapie von malignen Erkrankungen zugelassen. Die Rationale für die Hochdosistherapie leitet sich daraus ab, dass IL-2 in hohen Dosen tumor-spezifische T-Zellen und natürliche Killerzellen aktiviert. Zum Zeitpunkt der Einführung dieses Therapieprinzips war die essentielle Bedeutung des IL-2 für die Biologie von Treg noch nicht klar. Eine niedrig-dosierte Therapie mit IL-2 wurde kürzlich erstmals von 2 Arbeitsgruppen bei Patienten mit Erkrankungen, die durch eine Überaktivität des Immunsystems verursacht werden, eingesetzt. Sowohl in der Vaskulitis infolge einer Hepatitis C-Infektion wie auch bei der Graft-versus-Host-Erkrankung (GVHD) konnte gezeigt werden, dass eine niedrig-dosierte Therapie mit dem IL-2 Analog Aldesleukin (Proleukin®) die Anzahl der Treg selektiv steigern kann und dass dies zu einer Verbesserung der klinischen Symptomatik führte. Die Therapie wurde zudem sehr gut vertragen. Ob diese Erkrankungen allerdings wie der SLE Zeichen eines vorhandenen IL-2-Defizits aufwiesen, ist nicht untersucht worden und in der Literatur ist ein IL-2-Defizit bei diesen Erkrankungen nicht beschrieben worden. Auf der anderen Seite existieren nunmehr Protokolle für die niedrig-dosierte Therapie mit IL-2, die zu für eine selektive Vermehrung von Treg in vivo genutzt werden können. Wir gehen davon aus, dass der SLE eine prototypische Erkrankung für ein erworbenes IL-2-Defizit ist. Die Kompensation dieses IL-2 Defizites und die damit verbundene Wiederherstellung einer physiologischen Treg Aktivität stellt daher einen einzigartigen biologischen Ansatz für die Therapie des SLE dar, der direkt in pathophysiologische Mechanismen der Erkrankung eingreift. Wir möchten mit der Studie ein neues und innovatives Therapieprinzip für diese Erkrankung einführen. Während bisher vor allem Immunsuppressiva eingesetzt wurden mit dem Ziel, konventionelle Effektor T-Zellen oder andere pathogene Immunzellen zu hemmen, wollen wir hier die natürliche Barriere gegen Autoimmunität durch eine niedrig-dosierte IL-2-Therapie stärken. Wir erhoffen uns damit eine kausale und nebenwirkungsärmere Therapie des SLE. Diese „proof-of-concept“ Studie soll die Grundlage für weitere klinische Studien bilden.

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