Beschreibung der Studie

Die Prognose des fortgeschrittenen Magenkarzinoms und Adenokarzinom des Gastro-Ösophagealen Übergangs (GE) ist schlecht. Auch mit moderner Chemotherapie beträgt das mediane Überleben um die 8-10 Monate. Die Hemmung der Neoangiogenese scheint ein sehr vielversprechender Ansatz in der Behandlung des Magenkarzinoms zu sein. Der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor (VEGF) ist einer der wirksamsten Stimulatoren der Angiogenese und verschiedene Ansätze, die auf den VEGF Signalweg abzielen wurden entwickelt, inklusive anti-VEGF-Antikörper, lösliche Rezeptoren, die direkt an den VEGF Liganden binden, anti-VEGF-Rezeptor-Antikörper (VEGFR) und VEGFR Tyrosinkinase-Inhibitoren. Der Durchbruch der klinischen Entwicklung der Anti-Angiogenen Therapie gegen das kolorektale-Karzinom geschah 2003 mit einer großen, prospektiven, randomisierten klinischen Studie über Bevacizumab, einem gegen VEGF gerichteten monoklonalen Antikörper. Die Anti-Angiogene Therapie leitete eine hochwirksame, komplett neue Art der Vorgehensweise auf diesem Feld ein und ist der neue Standard of Care beim fortgeschrittenen koloraktalen-Karzinom. Das Konzept der VEGF-Inhibition ist auch sehr vielversprechend in der Behandlung des Magenkarzinoms. Bevacizumab wurde in Kombination mit Irinotecan und Cisplatin in einer Phase II Studie mit 47 Patienten mit Magenkarzinom und GE-Übergangskarzinom untersucht. Bevacizumab war sicher in der Anwendung und konnte die Zeit bis zur Tumorprogression im Vergleich zu historischen Kontrollen um 75% verlängern. Etliche Phase-II Studien bestätigen die Verträglichkeit und vielversprechende Wirksamkeit von Bevacizumab bei Magenkarzinom (Bevacizumab + Docetaxel/Oxaliplatin; FOLFOX + Bevacizumab; Docetaxel/Cisplatin/Irinotecan +Bevacizumab). Diese Ergebnisse waren so vielversprechend, dass randomisierte Phase-III Studien zur Erstlinientherapie und im peri-operativen Bereich begonnen wurden (AVAGAST-Studie: Cisplatin /Capecitabin +/-Bevacizumab Erstlinie; MAGIC-B-Studie : ECX +/- Bevacizumab Perioperativ). Tyrosinkinase-Inhibitoren, die VEGF- und EGF-Rezeptoren inhibieren werden auch mit vielversprechender Wirksamkeit in der Behandlung des Magenkarzinoms untersucht. Pazopanib, ein oral-verfügbarer Tyrosinkinase-Inhibitor, inhibiert selektiv vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor-Rezeptoren (VEGFR)-1, -2 und -3, c-kit und von Thrombozyten freigesetzter Wachstumsfaktor-Rezeptor (PDGF-R), wodurch die Angiogenese, in Tumoren mit Hochregulation dieser Rezeptoren, gehemmt wird. Pazopanib bietet den Vorteil der oralen-Verfügbarkeit des Anti-Angiogenen Bestandteils. Pazopanib zeigt in Phase-II Studien zu Nierenzellkarzinom, Mammakarzinom, Weichteilsarkom, und nicht-kleinzelligem Lungenkrebs vielversprechende Wirksamkeit. Eine Phase-III Studie zu Pazopanib bei Nierenzellkarzinom (NCT00334282) wurde beendet und führte zu der Zulassung von Pazopanib für diese Erkrankung. Eine Phase-III Studie zu Weichteilsarkomen (NCT00753688) wird derzeit durchgeführt. In Phase-I Studien wurde Pazopanib in Kombination mit FOLFOX und Capecitabin/Oxaliplatin untersucht. FOLFOX könnte in Verbindung mit 800mg Pazopanib in der vollen Dosis gegeben werden. Bei Cape/Ox, musste Capecitabine auf 850 mg/m² zweimal täglich reduziert werden. 5-FU und Oxaliplatin basierte Regimen sind für metastasiertes Magenkarzinom als Erstlinientherapie einer der etablierten Behandlungsstandards. Die Wirksamkeit von 5-FU, Leukovorin und Oxaliplatin (FLO) im Vergleich zu 5-FU, Cisplatin könnte in einer randomisierten Phase III Studie der Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO) bestätigt werden. FLO besitzt ein zu bevorzugendes Toxizitätsprofil. In Deutschland ist FLO eine gebräuchliche Kombination in der Behandlung des fortgeschrittenen Magenkarzinoms und ist ein empfohlenes Regimen der neuen Deutschen S3 Richtlinie 2011. Deshalb wollen die Prüfärzte FLO+Pazopanib untersuchen.

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Studiendetails

Studienziel - Progressionsfreie Überlebensrate zu Monat 6; Zeitrahmen: 6 Monate nach Einschluss in die Studie
Status Teilnahme möglich
Studienphase 2
Zahl teilnehmender Patienten 75
Stationärer Aufenthalt Keiner
Studientyp Interventionell
Kontrolle Wirksame Behandlung
Finanzierungsquelle Bitte wenden Sie sich an den Sponsor / Please refer to primary sponsor

Kostet die Teilnahme Geld?

Alle während der Studie durchgeführten Behandlungen und Untersuchungen sind für Sie kostenfrei.

Teilnahme­voraussetzungen

Einschlusskriterien

  • Probanden müssen vor allen Studienspezifischen Aktivitäten oder Untersuchungen eine schriftliche Einverständniserklärung vorgelegt haben, und müssen gewillt sein den Vorgaben in Bezug auf Behandlung und Follow-up folge zu leisten.
  • Alter ≥ 18 Jahre
  • Histologisch bestätigtes Adenokarzinom des Magens oder des Gastroösophagealen Übergangs, lokal fortgeschritten oder mit Metastasierung, nicht operabel.
  • ECOG-Index < oder = 2
  • Mindestens ein unidimensional messbarer Tumorparameter (laut RECIST 1.1)
  • Keine vorangegangene cytotoxische Chemotherapie (neoadjuvante oder adjuvante Behandlung ist erlaubt, wenn sie mehr als 6 Monate vor Einschluss beendet wurde)
  • Adäquate Organfunktion
  • Männer und Frauen müssen eine adäquate Verhütung praktizieren.
  • Stillende Probandinnen sollten vor Gabe der ersten Dosis der Studienmedikation aufhören zu stillen und während des gesamten Behandlungszeitraums und bis 14 Tage nach der letzten Gabe des Studienarzneimittels nicht stillen.

Ausschlusskriterien

  • Vorangegangene maligne Erkrankung, außer kurativ behandeltem Basaliom der Haut und in-situ Karzinom der Cervix.
  • berexpression von HER-2, definiert als IHC3+ oder IHC2+ oder FISH positiv.
  • Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber 5-FU, Leukovorin, Oxaliplatin oder anderen Platinverbindungen oder Pazopanib.
  • Anamnese von oder klinische Hinweise auf ZNS-Metastasen oder Leptomeningealen Carcinomatosen.
  • Klinisch signifikante Veränderungen des Gastrointestinaltrakts, die das Risiko für eine gastrointestinale Blutung erhöhen oder die Absorption des Prüfpräparats einschränken könnten.
  • Vorhandensein einer nicht-kontrollierten Infektion.
  • korrigiertes QT-Intervall (QTc) > 480 ms laut Bazett-Formel
  • Vorliegen einer oder mehrerer der folgenden Kardiovaskulären Erkrankungen innerhalb der letzten 6 Monate; Angioplastie oder Stenting der Herzens, Myokardinfarkt, instabile Angina, Koronararterien-Bypass-Operation, symptomatische periphere vaskuläre Erkrankung, NYHA III oder IV Herzinsuffizienz
  • Schlecht eingestellter Hypertonus.
  • Zerebrovaskuläre Vorfälle inklusive transitorische ischämischer Attacke (TIA), Lungenembolie, oder unbehandelte tiefe Venenthrombose (DVT) in der Anamnese der letzten 6 Monate
  • Vorangegangene größere Operation oder Trauma innerhalb von 28 Tagen vor Gabe der ersten Dosis der Studienmedikation und/oder Vorhandensein einer nicht-heilenden Wunde, Fraktur, oder Ulzer.
  • Hinweis auf eine aktive Blutung oder Blutungsneigung.
  • Bekannte endobronchiale Läsionen und/oder Läsionen die größere pulmonale Gefäße infiltrieren.
  • Hämoptyse von mehr als 2,5ml innerhalb von 8 Wochen vor Gabe der ersten Dosis der Studienmedikation.
  • Jede schwerwiegende und/oder instabile medizinische oder psychiatrische Erkrankung, oder anderer Umstand, der die Sicherheit des Patienten, die Einverständniserklärung, oder die Compliance mit den Studienregulationen beinträchtigen könnten.
  • Nicht in der Lage oder nicht gewillt, die Einnahme verbotener Medikation für mindestens 14 Tage oder 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels (jeweils der längere Zeitraum) vor Gabe der ersten Dosis des Prüfpräparats und für die Dauer der Studie zu unterbrechen.
  • Behandlung mit einer der folgenden Krebstherapien: Bestrahlungstherapie, Operation, oder Tumorembolisation innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Gabe von Pazopanib ODER Chemotherapie, Immuntherapie, Therapie mit Biologicals, Therapie mit einem anderen Prüfpräparat oder hormonelle Therapie innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten des Medikaments (jeweils der längere Zeitraum) vor der Gabe der ersten Pazopanib-Dosis. Eine neoadjuvante oder adjuvante Chemotherapie muss mindestens 6 Monate vor Einschluss in die Studie beendet worden sein.
  • Jede bestehende Toxizität >Grade 1 von einer vorangegangene Krebstherapie und/oder Progression des Schweregrads, außer Alopezie.
  • Diarrhö Grad 3 oder 4
  • Periphere Polyneuropathie > NCI Grad.
  • Schwangere oder stillende Frauen
  • Männer oder Frauen, die eine Schwangerschaft innerhalb der nächsten 6 Monate planen.
  • Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit Prüfpräparaten innerhalb der letzten 30 Tage vor Beginn der Studie
  • Patient ist ein Kollege, oder Angestellter des Prüfarztes oder einer beteiligten Institution inklusive des Sponsors der Studie.
  • Patient ist in eine psychiatrische Einrichtung eingewiesen oder in Haft.

Adressen und Kontakt

Charite University medicine, Berlin

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