Beschreibung der Studie

Primäres Wirksamkeitsziel: - Untersuchung der Wirksamkeit basierend auf dem ereignisfreien Überleben (EFS) nach Induktions- und Konsolidierungschemotherapie plus All-Trans Retinsäure (ATRA) mit oder ohne Gemtuzumab Ozogamicin (GO) bei erwachsenen Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) und Mutation im Nucleophosmin-1 (NPM1) Gen. Sekundäre Wirksamkeitsziele: - Untersuchung der Wirksamkeit basierend auf der Rate vollständiger Remissionen (CR), dem Gesamtüberleben, der kumulativen Inzidenz der Rückfälle (CIR) und des Todes (CID) in CR - Sicherheits- und Lebensqualitäts-Ziele (QoL): - Untersuchung der Sicherheit basierend auf der durch Gemtuzumab Ozogamicin (GO) induzierten Toxizität - Untersuchung der Sicherheit basierend auf der Dauer von Neutropenie und Leukopenie nach Konsolidierungstherapie, der Inzidenz von Infekten, der Dauer des Krankenhausaufenthaltes - Beurteilung der Lebensqualität

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Studiendetails

Studienziel - Ereignisfreies Überleben (EFS); Zeitrahmen: Zwei Jahre
Status Rekrutierung abgeschlossen, follow up läuft noch
Studienphase 3
Zahl teilnehmender Patienten 276
Stationärer Aufenthalt Keiner
Studientyp Interventionell
Kontrolle Wirksame Behandlung
Finanzierungsquelle Bitte wenden Sie sich an den Sponsor / Please refer to primary sponsor

Kostet die Teilnahme Geld?

Alle während der Studie durchgeführten Behandlungen und Untersuchungen sind für Sie kostenfrei.

Teilnahme­voraussetzungen

Einschlusskriterien

  • Patienten mit bestätigter Diagnose einer akuten myeloischen Leukämie gemäß WHO-Klassifikation
  • Vorliegen einer NPM1-Mutation, festgestellt in einem der zentralen AMLSG Referenzlabore
  • Alter ≥ 18 Jahre. Es gibt kein Höchstalter.
  • Keine vorheriger Chemotherapie gegen Leukämie, außer Hydroxyurea zur Kontrolle der Hyperleukozytose falls notwendig für bis zu 5 Tage während der diagnostischen Screeningphase.
  • Nicht schwanger, nicht stillend. Gebärfähige Frauen (WOCBP) müssen einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest mit einer Sensitivität von mindestens 25mlU/ml innerhalb von 72 Stunden vor Registrierung haben
  • Weibliche Patienten im fortpflanzungsfähigen Alter und männliche Patienten müssen zustimmen, es zu vermeiden, schwanger zu werden oder ein Kind zu zeugen während der Therapie und ein Jahr nach der letzten Chemotherapiedosis.
  • Gebärfähige Frauen müssen entweder zustimmen von heterosexuellem Geschlechtsverkehr kontinuierlich abstinent zu leben oder mit zwei akzeptablen Verhütungsmethoden zu beginnen: Eine hoch-effektive Methode (z.B. Intrauterinpessar, hormonell, Tubenligatur oder Vasektomie des Partners) und eine zusätzliche effektive Methode (z.B. Latexkondom, Diaphragma oder Portiokappe).
  • Gebärfähige Frau“ ist definiert als sexuell aktive, erwachsene Frau, bei der keine Hysterektomie vorgenommen wurde oder die zu irgendeiner Zeit während der vergangenen 24 Monate Menstruationen hatte.
  • Männer müssen ein Latexkondom während jeglicher Sexualkontakte mit gebärfähigen Frauen verwenden, auch wenn sie erfolgreich vasektomiert wurden.
  • Schriftliche, unterschriebene Einverständniserklärung.

Ausschlusskriterien

  • AML mit anderen wiederkehrenden genetischen Veränderungen (gemäß WHO 2008):
  • AML mit t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1
  • AML mit inv(16)(p13.1q22) oder t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11
  • AML mit t(15;17)(q22;q12); PML-RARA (oder andere Translokation RARA einbeziehend)
  • AML mit t(9;11)(p22;q23); MLLT3-MLL ((oder andere Translokation MLL einbeziehend)
  • AML mit t(6;9)(p23;q34); DEK-NUP214
  • AML mit inv(3)(q21q26.2) oder t(3;3)(q21;q26.2); RPN1-EVI1.
  • WHO Performance Status > 2.
  • Patienten mit Ejektionsfraktion < 50% per MUGA oder ECHO Scan innerhalb von 14 Tagen von Tag 1.
  • Organinsuffizienz:
  • Kreatinin > 1,5x obere Serum-Normgrenze
  • Bilirubin, AST oder alkalische Phosphatase > 2,5x obere Serum-Normgrenze, nicht der AML zuordenbar
  • Herzinsuffizienz NYHA III/IV
  • Schwere obstruktive oder restriktive Belüftungsstörung
  • Unkontrollierte Infektion
  • Schwere neurologische oder psychiatrische Erkrankung, die die Fähigkeit zur Gabe der Einwilligungserklärung beeinträchtigt
  • Patienten mit einer „momentan aktiven“ Zweitmalignität außer nicht-melanösem Hautkrebs. Patienten werden nicht als leidend an einer „momentan aktiven“ Malignität betrachtet, wenn Sie die Therapie beendet haben und Sie nach Ansicht des Prüfarztes ein weniger als 30-prozentiges Risiko für einen Rückfall innerhalb eines Jahres haben.
  • Bekannt HIV-positiv
  • Blutungsstörung unabhängig von der Leukämie.
  • Keine Zustimmung zur Speicherung und Verarbeitung der individuellen Krankheitscharakteristik und des Krankheitsverlaufs wie auch der Informierung des Hausarztes über die Studienteilnahme.

Adressen und Kontakt

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Häufig gestellte Fragen

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5.2.1. Wahl des Standardregimen Das Protokoll basiert auf dem vorhergehenden Frontline AMLSG Protokoll: AMLHD93 [50], AMLHD98A [51], AMLHD98B [22], AMLSG 06-04 [52], AMLSG 07-04 [30]. In all diesen Studien bestand die Induktionstherapie aus einer Kombination der Standarddosis Cytarabin in Kombination mit dem Anthrazyklin Idarubicin und dem Epipodophyllotoxin Etoposid. Dieses Regimen wird ICE abgekürzt. Basierend auf den insgesamt guten Resultaten mit ICE bezüglich dem Erreichen von CR und insbesondere der Tatsache, das die NPM1 Mutation als günstiger Prognosefaktor für das Erreichen einer vollständigen Remission nach Induktionstherapie mit ICE [13,16] festgestellt werden konnte, blieben die chemotherapeutischen Komponenten der Induktionstherapie des AMLSG 09-09 Protokolls unverändert. Wie in Abschnitt 3.3 beschrieben, zeigte ATRA in einer retrospektiven Analyse einer randomisierte Studie [13] und in einer Zwischenauswertung einer aktiven prospektiven randomisierten Studie [30] günstige Ergebnisse bei der NPM1 mutations-AML. Da es nicht möglich ist, die Endergebnisse des AMLSG 07-04 Protokolls vor Start des momentanen AMLSG 09-09 Protokolls abzuwarten, wurde ATRA in beiden Studienarmen basierend auf den günstigen klinischen Ergebnissen bei Abwesenheit von zusätzlichen durch ATRA verursachten Toxizitäten aufgenommen. Die Therapie nach Remission basiert auf wiederholten Zyklen HDAC als Standardtherapie bei Patienten mit AML mit normalem Karyotyp [48,53]. Die Ergebnisse des deutsch-österreichischen AMLSG legen nahe, dass 2 Zyklen HDAC – in Kombination mit einem Anthrazyklin oder Mitoxantron- möglicherweise gleich wirksam ist [16]. In der momentanen Studie werden aus Vergleichsgründen wie im vorhergehenden AMLSG 07-04 Protokoll nach Remission drei Zyklen HDAC gegeben [30]. 5.2.2 Wahl des Studiendesigns Als Studiendesign wurde ein Standard-zweiarmiges randomisiertes Phase III-Design gewählt, weil alle Komponenten und zusätzlich die Kombinationen der Behandlungsregimen bereits bezüglich Dosis und Wirksamkeit in mehreren Phase II/III-Studien [13,16,22,30,34,52] untersucht worden sind. Basierend auf diesen Studie ist die Wirksamkeit und Toxizität des Standardarms dieser Studie bereits bestens bekannt. Die Ergänzung der Induktions- und Konsolidierungstherapie bei NPM1-mutierter AML mit GO scheint angesichts der durchgängigen Assoziation von MPM1-mutations-AML mit charakteristischen Immunophänotypen wie niedriger oder fehlender CD34-Expression und starker CD33-Expression angemessen [7-11]. Aufgrund der konstitutionell hohen CD33-Expression und weil die potentielle Wirksamkeit bei dieser hohen Expression mit einer hohen Ansprechrate [33] korreliert war, stellt GO ein potentiell hochwirksames Mittel bei der Behandlung von NPM1-mutations-AML dar. Die Kombination von GO in einer Dosis von 3mg/ m² mit intensiver Induktions- und Konsolidierungstherapie [32] wie auch in Kombination mit intensiver Salvage-Therapie mit ATRA [34] hat sich als sicher und gut verträglich gezeigt.

Quelle

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