Beschreibung der Studie

In der geplanten Studie soll das Expressionsprofil von G-Protein aktivierten einwärts gerichteten Kaliumionenkanälen (G-protein activated inwardly rectifying potassium channels, GIRK) auf archivierten Tumorproben von Brustkrebspatientinnen untersucht werden. GIRKs sind in der Signalweiterleitung von G-Protein gekoppelten Rezeptoren (GCPRs) eingebunden. Sie verbinden außerhalb der Zelle vorkommende (extarzelluläre) Signalproteine, die mit GCPRs interagieren, mit einem Kaliumeinstrom in die Zelle und sind damit für die Änderung des elektrischen Membranpotentials und damit für die Signalweiterleitung verantwortlich. Die Abhängigkeit von Zell-zu-Zellkontakt, Zellbewegungsfähigkeit, Wachstum und Metastasierung wird durch die Aktivität von Kaliumionenkanälen beinflußt. Voruntersuchungn haben gezeigt, dass das vermehrte Vorkommen der messenger Ribubonukleinsäure (mRNA) von GIRK1 im Primärtumor bei Brustkrebs mit der Zahl der in der Achselhöhle gefunden Lymphknotenmetastasen in Beziehung steht (korreliert). In von uns durchgeführten Experimenten konnte das vermehrte Vorkommen (Überexpression) der GIRK1 Isoform und deren Splicevarianten in der Brustkrebszelllinie MCF7 gefunden werden, wobei keine normale Funktionalität des GIRK1 in elektrophysiologischen Untersuchungen feststellbar war. In dieser retrospektiven Untersuchung von ca. 1250 Tumorproben sollen 1. die GIRK Expression mit den verschiedenen histologischen Subtypen des Mammakarzinoms korreliert werden und der Einfluß auf krankheitsfreies Überleben und Gesamtüberleben untersucht werden, 2. GIRK Expression mit dem Therapieansprechen korreliert werden und 3. die GIRK Expression mit dem Metastasierungspotential von Brustkrebs untersucht werden. Das Ziel dieser Studie ist die mögliche Etablierung von GIRK als prognostischer Marker (aussagekräftig als Einflußfaktor für das Gesamtüberleben) und/ oder prädiktiver Marker (aussagekräftig für ein Therapieansprechen) bei Brustkrebs und die Wertigkeit von GIRK als neuen therapeutischen Ziel überprüft werden. Amendment vom 15.2.2016: Es werden ausschließlich Östrogenrezeptor (ER) positive Patientinnen in die Studie aufgenommen (begründet durch Vorversuche und Auswertungen von Datenbanken wie TCGA).

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Studiendetails

Studienziel Zusammenhang zwischen GIRK (G-Protein aktivierten einwärts gerichteten Kaliumionenkanälen) Expressionsprofil mit krankheitsfreiem Überleben (DFS) und Gesamtüberleben von Patientinnen mit primärem operierten Mammakarzinom
Status Rekrutierung abgeschlossen, follow up abgeschlossen
Zahl teilnehmender Patienten 1250
Stationärer Aufenthalt Keiner
Finanzierungsquelle FWF Der Wissenschaftsfonds

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  • Tumorproben wurden anhand der Vorergebnisse der Auswertung des TCGA ausgewählt: date of primary diagnosis beginning with: 01.01.1990, konsekutive Patientinnen mit
  • dokumentiertem Follow up inklusive der Therapiemodalidäten für mindestens 5 Jahre
  • keine Fernmetatstasen zum zeitpunkt der prmären Diagnose
  • Primäres mammakarzinom das eines der folgenden Kriterien entspricht:
  • ER+, PgR+/-, HER2-
  • ER+, PgR+/-, HER2+
  • Zahl der positiven Lymphknoten, Alter, Tumortyp, Tumordifferenzierungsgrad, zusätzliche in situ Komponente (DCIS), postoperative Radiatio ja/nein, adjuvante medikamentöse Therapie ja/nein, sind kein Selektionskriterium werden aber in Subanalysen evaluiert

Ausschlusskriterien

  • wenn Einschlußkriterien nicht zutreffen

Adressen und Kontakt

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Präliminäre Studien zeigen, dass G-Protein aktivierte Kaliumkanäle (GIRK) in Tumorzellen exprimiert sind und mit einem Einfluß auf das Mammakarzinom korreliert sein könnten. Da bereits eine positive Korrelation der GIRK Expression mit der Krankranheitsprogression von verschiedenen Tumoren (u.a. Lungen- und Mammakarzinom) gezeigt werden konnte, ist eine umfassende Studie zum Einfluß der GIRK Expression auf die Promotion und Progression des Mammakarzinoms gerechtfertigt, um auf Basis dieser Erkenntnisse den möglichen klinischen Einsatz als prognostisches und/oder therapeutisches Target zu evaluieren. Das Ziel dieser Studie ist es Zusammenhänge der GIRK Expression im Tumorgewebe mit anderen klinischen und pathologischen Parametern, die die Prognose oder das Therapieansprechern der Patientinnen mit Mammakarzinom beinflussen, herzustellen. Es wird ein möglicher Einfluß der GIRK Überexpression auf den Krankheisverlauf und das Ansprechen auf verschiedene therapeutische Interventionen und auf das Gesamtüberleben untersucht. Die Analyse verschiedener Isoformen (GIRK 1-4) und Splicevarianten des GIRK Proteins (GIRK 1a-d), die bisher beim Mammakarzinom berschrieben wurden, werden in diese retrospektiven Studie inkludiert. Folgende spezifische Fragestellungen werden verfolgt: Das Expressionsprofil von GIRK1 sowie seinen Splicevarianten und von GIRK4 im Tumorgewebe von primären Mammakarzinomen, den regionären Lymphknotenmetastasen und gegebenfalls Fernmetastasen differnziert in vier Mammakarzinomsubtypen (abhängig vom Hormonrezeptorstatus und der Her2-neu Expression) werden studiert. 1. GirK Expressionsprofile werden mit dem histologischen Subtyp, der Anzahl der metastatisch befallenen regionären Lymphknoten, mit dem krankheitsfreien Überleben und dem Gesamtüberleben korreliert. 2. GIRK Expressionsprofile werden mit dem Therapieansprechen korreliert. 3. GIRK Expressionsprofile werden mit dem Metastasierungsmuster in Zusammenhang mit dem jeweigen Mammakarzinomsubtyp evaluiert. Wir erwarten, dass die Resultate unserer Untersuchung einen neuen prognostischen und/oder prädiktiven Marker identifiziert, der die individualisierte Therapie von Patientinnen mit primärem Mammakarzinom verbessert. Darüber hinaus könnten durch die Identifizierung neuer pathophysiologischer Signaltransduktionskaskaden neue theraputische Targets zur weiteren Verbesserung der Therapieoptionen des Mammakarzinom und gegebenfalls auch anderer Malignome gefunden werden.

Quelle

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