Beschreibung der Studie

Eine Phase II Studie mit Clofarabin in Kombination mit Cytarabin und Daunoxome bei Kindern mit akuter myeloischer Leukämie ohne andere Behandlungsmöglichkeiten.

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Studiendetails

Studienziel Die empfohlene Dosis von Clofarabin in Kombination mit Cytarabin und liposomalem Daunorubicin (DaunoXome®) bei Kindern mit rezidivierter/refraktärer AML festzustellen, basierend auf dem FLAG Regime, wie es in der Relapsed AML 2001/01-Studie verabreicht wird.
Status Teilnahme bald möglich
Studienphase 1 bis 2
Zahl teilnehmender Patienten 28
Stationärer Aufenthalt Keiner
Studientyp Interventionell
Finanzierungsquelle Genzyme Corporation

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Alle während der Studie durchgeführten Behandlungen und Untersuchungen sind für Sie kostenfrei.

Teilnahme­voraussetzungen

Einschlusskriterien

  • 2. Rezidiv der AML;
  • Refraktäre AML beim 1. Rezidiv (definiert als ≥ 20% Blasten im Knochenmark nach der 1. Reinduktionstherapie entsprechend dem AML 2001/01 Protokoll);
  • 1. frühes Rezidiv (Rezidiv innerhalb eines Jahres seit Initialdiagnose) der AML (nur wenn die Relapsed AML 2001/01 Studie abgeschlossen ist);
  • ≤ 18 Jahre bei Initialdiagnose;
  • Lansky Play Score > 60; oder Karnofsky Performance Status > 60;
  • Lebenserwartung  6 Wochen;
  • Berechnete Kreatininclearance ≥ 90 ml/min/1,73m2, berechnet nach der Schwartz Formel für geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (GFR), wobei GFR (ml/min/1,73 m2) = k*Größe (cm)/Serumkreatinin (mg/dl). k ist eine Proportionalitätskonstante, die mit dem Alter variiert und ist eine Funktion derUrin-Kreatininausscheidung pro Einheit der Körpergröße; 0,45 bis zum Alter von 12 Monaten; 0,55 bei Kindern und jugendlichen Mädchen; und 0,70 bei männlichen Jugendlichen;
  • Leberfunktion:
  • Serum-Bilirubin ≤1,5 × oberer Normwert (ULN);
  • Aspartat-Transaminase (AST)/ Alanin-Aminotransferase (ALT) £2,5 × ULN;
  • Alkalische Phosphatase £ 2,5 × ULN.
  • Patient ist in der Lage, die vorgesehenen Follow-up-Termine wahrzunehmen und mit der Toxizität umzugehen;
  • Für gebärfähige Patientinnen muss ein negativer Schwangerschaftstest vor der Aufnahme in die Studie vorliegen;
  • Patienten und Patientinnen müssen eine effektive Verhütungsmethode während der Studie und für mindestens 6 Monate nach Studienbehandlung anwenden;
  • Schriftliche Einverständniserklärung der Patienten, der Eltern oder der gesetzlichen Vertreter bei minderjährigen Patienten, entsprechend der örtlichen Gesetzgebung und Regularien.

Ausschlusskriterien

  • Isoliertes extramedulläres Rezidiv, einschließlich isoliertes ZNS-Rezidiv;
  • Symptomatische ZNS-Leukämie im Falle eines kombinierten Rezidivs;
  • Rezidivierte/refraktäre akute promyeloische Leukämie (APL);
  • Rezidivierte/refraktäre myeloide Leukämie bei Down-Syndrome (ML DS);
  • Andere schwere Erkrankungen oder Gesundheitszustände;
  • Gegenwärtige unkontrollierte Infektion;
  • Anzeichen einer kardialen Fehlfunktion (fraktionelle Verkürzung unter 28%);
  • Schwangere oder stillende Patientinnen;
  • Anwendung von jedweder Antikrebs-Therapie innerhalb 2 Wochen vor Studieneintritt. Der Patient muss sich von allen akuten Nebenwirkungen von jeder Vorbehandlung erholt haben (zur Beachtung: hämatologische Nebenwirkungen müssen nicht in Betracht gezogen werden, da die Patienten offenkundig an Leukämie leiden);
  • Frühere Venenverschlusskrankheit in der Anamnese;
  • Übersensibilität gegen Cytarabin, Clofarabin oder liposomalem Daunorubicin;
  • Gleichzeitige Gabe eines anderen Prüfpräparates oder gleichzeitige Behandlung mit einer anderen Antikrebs-Therapie anders als in diesem Protokoll spezifiziert ist nicht erlaubt;
  • GCSF wird nicht zum Priming benutzt und keine standardmäßige GCSF-Unterstützung ist im ersten Verlauf erlaubt, außer bei lebensbedrohlichen Infektionen;
  • Im Falle von nicht-symptomatischer ZNS-Beteiligung ist intrathekale Therapie nach Ermessen des Prüfarztes erlaubt. Es ist nicht erlaubt intrathekale Therapie vor der Behandlung mit Clofarabin zu verabreichen, da wir nicht wissen, ob das ohne Beeinträchtigung der Sicherheit getan werden kann. Deshalb sollte dies auf Tag +7 der Behandlung verschoben werden, was uns erlaubt, die CSF-Penetration von Clofarabin (Clofarabin CSF-Spiegel und frühe Response) zu beurteilen. Wenn während der IV-Behandlung Neurotoxizität auftritt, könnte es notwendig sein, die intrathekale Therapie weiter aufzuschieben.

Adressen und Kontakt

Ansprechpartner: Dr. C.M. Zwaan

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Häufig gestellte Fragen

AML ist eine seltene Krankheit und macht etwa 20% der pädiatrischen Leukämien aus. Die Behandlung mit intensiver Chemotherapie führt zu einer Überlebenswahrscheinlichkeit von ungefähr 60-70% bei neu diagnostizierten Patienten. Die Prognose bei einem Rezidiv ist schlecht, sie liegt im Bereich von 30-40%. Vor einigen Jahren wurde eine internationale Rezidiv-Studie mit einer randomisierten Fragestellung bei Patienten mit rezidivierter/refraktärer AML begonnen (Relapsed AML 2001/01-Studie). Diese Randomisation betraf die Überlegenheit des FLAG Regimes in Kombination mit DaunoXome® (liposomales Daunorubicin) versus FLAG allein. Diese Studie läuft noch. Die Gesamtergebnisse zeigen, dass ein schlechtes Ansprechen auf die 1. Behandlung (>20% Blasten im Knochenmark vor der 2. Behandlung) bei 23% der Patienten beobachtet wurde und zwar öfters bei frühen Rezidiven (31%) als bei späten Rezidiven (15%). Ein früher Tod traf bei 6% der Patienten ein. Eine komplette Remission (CR) wurde von 63% der Patienten nach 2 Behandlungen erreicht. Diese Patienten haben eine 3-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit von 47%, verglichen mit 33% für die gesamte Gruppe und nur 8% für Patienten, die keine CR erreicht haben. Verglichen mit frühen Rezidiven hatten Patienten mit späten Rezidiven höhere CR-Raten (76 vs. 51%) und eine höhere 3-Jahre-Überlebenswahrscheinlichkeit von 42% gegenüber 23%. Es ist offensichtlich, dass weder die Induktions- noch die Konsolidierungs-Chemotherapie effektiv genug ist – und wir brauchen neue und bessere Behandlungsmöglichkeiten für diese Kinder. Cytarabin (Ara-C) und die Anthracycline sind das Rückgrat der pädiatrischen AML-Behandlung. Cytarabin kann in mancherlei verschiedenen Schemata verabreicht werden, einschließlich Regime mit höheren Dosen wie 1-3 g/m2 i.v. alle 12 Stunden für 3 aufeinanderfolgende Tage, aber auch als kontinuierliches niedriger dosiertes IV-Schema (0.5 g/m2 CI über 24 Stunden x 4 Tage). Cytarabin wurde in Kombination mit Fludarabin und Cladribin angewendet mit dem Ziel, Synergien herbeizuführen durch einen Anstieg der Ara-CTP-Akkumulation, der als ein Surrogat-Marker für das Cytarabin-induzierte Zellsterben betrachtet werden kann. In der gegenwärtigen europäischen rezidivierten AML-Studie wird das FLAG-Regime (Fludarabin 30 mg/m2/Tag x5 Tage, Ara-C 2 g/m2 Bolus IV in 3 Stunden, 4 Stunden nach Fludarabin, für 5 Tage; plus GCSF) als Standard-Reinduktionstherapie angewendet. Ein Synergieeffekt mit Cytarabin kann auch mit Clofarabin erreicht werden, welches ein potenter Inhibitor der Ribonukleotidreduktase ist, der zu einem Abbau von normalen Desoxynukleotiden führt und anschließend zu erhöhten Ara-CTP-Spiegeln. Im experimentellen Arm des europäischen rezidivierten AML-Protokolls wird liposomales Daunorubicin hinzugefügt. Dieses Medikament wurde wegen seiner guten Verträglichkeit gewählt, im besonderen wegen dem erwarteten Mangel an kardialer Langzeittoxizität, die ein ernsthaftes Anliegen für diejenigen darstellt, die eine rezidivierte AML überleben mit der kumulierten Anthracyclin-Dosis, die diese Patienten während ihrer Behandlung erhalten haben mögen. Die von uns verwendete Dosis ist 60 mg/m2 an Tag 1, 3 und 5 des FLAG-Regimes. Clofarabin wurde in Phase I/II Studien an Kindern mit AML geprüft. Für Clofarabin war die dosislimitierende Toxizität (DLT) die Lebertoxizität sowie Ausschlag und die maximal tolerierte Dosis (MTD) für Kinder war definiert als 52 mg/m2/Tag x 5 Tage pro Block. Clofarabin ist myelosuppressiv und auch minimale Neurotoxizität wurde berichtet. Die Ansprechrate auf Clofarabin als Monotherapie bei Kindern mit AML war relativ niedrig, aber dies hängt wahrscheinlich mit dem sehr erheblichen Vorbehandlungs-Status dieser Kinder zusammen und die Patienten wurden bei Aplasie transplantiert bevor eine korrekte Bestimmung einer Response stattfinden konnte. Daten von Erwachsenen mit AML zeigen, dass das Arzneimittel bei AML wirksam ist, sogar bei Dosierungen ab 15-20 mg/m2. Clofarabin wurde auch in Kombination mit Cytarabin bei Erwachsenen untersucht. Mehrere pädiatrische Studien laufen in den USA, die Clofarabin in Kombination mit 1) Cyclophosphamid; 2) Cyclophosphamid und Etoposid und 3) Cytarabin 1 g/m2 x 5 Tage entweder in ALL oder AML untersuchen. Die Kombinationsstudien mit Cyclophosphamid haben einige Bedenken in Bezug auf Toxizität verursacht, vor allem Lebertoxizität. Wir streben die Entwicklung einer Kombination von Clofarabin, Cytarabin und DaunoXome®, basierend auf dem FLAG Regime, an, welches eine Kombination ist, die in dem neuen europäischen rezidivierten AML Protokoll oder in anderen Studien fortgeführt werden kann. In den Studien an Erwachsenen war die Kombination von Cytarabin und Clofarabin sicher, wenn Cytarabin 1 g/m2 an 5 aufeinanderfolgenden Tagen an Tag 1-5 und Clofarabin 40 mg/m2 an 5 Tagen an Tag 2-6 verabreicht wurde. Dies ist der gleiche Ablaufplan, den die COG derzeit an Kindern prüft. Bisher sind keine Daten über Kombinationsstudien mit Anthracyclinen verfügbar, aber es gibt beträchtliche Erfahrung mit dem FLAG Regime in Kombination mit Anthracyclinen wie Idarubicin oder DaunoXome®. Wir empfehlen, die Cytarabin-Dosis wie im FLAG Regime zu verwenden (2 g/m2 Bolus i.v.) – was auch einen fairen Vergleich mit dem FLAG Regime in späteren Studien erlaubt. Dieses Regime wird derzeit in einer Studie in den USA an Erwachsenen mit rezidivierter/refraktärer AML von Agura et al. geprüft mit einem Dosierungsschema von Cytarabin 2 g/m2/Tag i.v. über 3 Stunden und Clofarabin 40 mg/m2/Tag über 2 Stunden, täglich an 5 aufeinanderfolgenden Tagen. Wenn man das GCSF Priming berücksichtigt, so sind nur Daten bei Erwachsenen verfügbar mit unterschiedlichen Ergebnissen. Da wir erwarten, dass Priming in der Zukunft mit CXCR4-Inhibitoren durchgeführt wird und ein Mangel an stichhaltiger Evidenz besteht, dass GCSF Priming funktioniert, haben wir uns gegen GCSF Priming in dieser Studie entschieden.

Klinische Studien werden durchgeführt, um die Sicherheit und Wirksamkeit von Medikamenten, medizinischen Geräten oder Verfahren nachzuweisen. Sie untersuchen, welche Behandlungsmethode sich am besten zur Therapie einer bestimmten Erkrankung oder Gruppe von Betroffenen eignet. Vor der Marktzulassung müssen alle neuen Behandlungsmethoden einer Reihe von klinischen Prüfungen unterzogen werden.

Klinische Studien bilden die Voraussetzungen für neue Behandlungsmöglichkeiten. Die Ergebnisse klinischer Studien treiben den medizinischen Fortschritt. Sie geben Ärzten das Wissen darüber wie Behandlungen eingesetzt werden und für wen sie sich am besten eignen. Nur durch den Einsatz der freiwilligen Teilnehmer können Studien erfolgreich abgeschlossen werden. Die teilnehmenden Patienten bekommen auch die Möglichkeit sehr früh von einer neuen Behandlung zu profitieren. Es dauert nämlich durchschnittlich 12 Jahre bis eine neue Behandlung öffentlich verfügbar wird. Alle Behandlungen und Medikamente, die Patienten derzeit nutzen, wurden im Rahmen klinischer Studien erprobt, um sicherzugehen, dass diese sicher sind und wirken.

Damit sichergestellt wird, dass nur diejenigen Betroffenen an der Studie teilnehmen, die am wahrscheinlichsten davon profitieren, werden Sie von dem Studienarzt umfassend untersucht. Dieser Vorgang wird als Screening bezeichnet und findet, vor einer möglichen Studienteilnahme, in dem jeweiligen Studienzentrum statt. Dazu gehört auch ein Gespräch mit dem Studienarzt, welches Sie umfassend über die Studie aufklärt und Ihnen die Möglichkeit gibt, Fragen zu stellen. Je nach Studie sind zusätzliche Untersuchungen (z.B. Labor oder Ultraschall) notwendig, um zu bestimmen, ob Sie an der Studie teilnehmen können.

Es gibt verschiedene Gründe, an klinischen Studien teilzunehmen. Durch Ihre Teilnahme leisten Sie einen wertvollen Beitrag zur medizinischen Forschung. Sie erhalten Zugang zu neuartigen Behandlungsmethoden, die sich möglicherweise besser für Ihre Erkrankung eignen, als bisherige Ansätze. Darüber hinaus könnten Sie von der intensiven und individuellen medizinischen Betreuung in den Studienzentren profitieren. Die Teilnahme an einer klinischen Studie eröffnet vielen Betroffenen eine neue Perspektive, ihre gesundheitliche Situation verbessern zu können.

Klinische Studien werden durchgeführt, weil noch nicht alle Einzelheiten über ein Medikament, medizinisches Gerät oder Verfahren bekannt sind. Es besteht die Möglichkeit, dass Sie nicht von der Studienteilnahme profitieren. Alle potenziellen Risiken werden vor Studienbeginn mit Ihnen ausführlich im Studienzentrum besprochen. So können Sie für sich den möglichen Nutzen sorgfältig gegen eventuelle Risiken abwägen. Sie können bei den Gesprächen so viele Fragen stellen, bis Sie sich sicher für oder gegen eine Teilnahme entscheiden können.

Sie können Ihre Teilnahme an einer klinischen Studie jederzeit und ohne Angabe von Gründen beenden.

Die bei der Studie gesammelten Informationen dürfen nur zu Forschungszwecken verwendet werden. Ihre Informationen werden in einer verschlüsselten Form gespeichert, die zu keiner Zeit einen Rückschluss auf Ihre Person erlaubt. Lediglich Ihr Studienarzt hat die Möglichkeit, die Informationen zu entschlüsseln. Falls die Studienergebnisse im Rahmen von Präsentationen oder Veröffentlichungen verwendet werden, werden Sie niemals namentlich erwähnt. Auch wird niemandem ohne Ihr schriftliches Einverständnis mitgeteilt, dass Sie an der Studie teilnehmen bzw. teilgenommen haben.

Quelle: Deutsches Register Klinischer Studien