Beschreibung der Studie

Die CMV-Infektion ist eine schwerwiegende Komplikation nach allogener Stammzelltransplantatiom An der Abwehr der CMV-Infektion sind unterschiedliche Zellen des Immunsystems beteiligt. Zur Immuntherapie werden im Rahmen der hier vorliegenden Studie zytotoxische T-Zellen verwendet, die Krankheitserreger und infizierte Zellen abtöten

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Studiendetails

Studienziel Primäre Endpunkte der Studie sind die akuten infusionsbezogenen Nebenwirkungen (wie z.B anaphylaktische Reaktionen) und die Entwicklung von Graft versus host di-seases (GvHD).
Status Rekrutierung abgeschlossen, follow up abgeschlossen
Studienphase 1 bis 2
Zahl teilnehmender Patienten 30
Stationärer Aufenthalt Keiner
Studientyp Interventionell
Finanzierungsquelle Stage Pharmaceuticals GmbH Rudolf-Wissell-Strasse 28 37079 Göttingen

Kostet die Teilnahme Geld?

Alle während der Studie durchgeführten Behandlungen und Untersuchungen sind für Sie kostenfrei.

Teilnahme­voraussetzungen

Einschlusskriterien

  • Patient in Planung zur, oder nach bereits erfolgter allogener Transplantation mit chronisch persistierender CMV Infektion, (Nachweis einer asymptomatischen CMV-Infektion über molekularbiologische Verfahren, Antigennachweis u./o. An-züchtung),
  • Streptamerreagenzien für HLA-Typ des Patienten verfügbar,
  • CMV-seropositiver Spender,
  • vorliegende Einwilligungserklärung

Ausschlusskriterien

  • fehlende Zustimmung des Spenders/Patienten,
  • Behandlung mit > 1mg/kg Prednisolon,
  • zum Zeitpunkt des T-Zelltransfers eine akute oder chronische Graft versus Host disease Grad III oder IV

Adressen und Kontakt

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Häufig gestellte Fragen

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Nach allogener Stammzelltransplantation persistieren Störungen der Funktion des T- und B-Zellimmunsystems für viele Monate. Diese Immundefekte sind nicht nur durch eine verzögerte Repopulation der verschiedenen T- und B-Zell-Subsets ausgelöst, sondern es handelt sich vor allem auch um Funktionsstörungen der Immun-Effektorzellen (1). Daher wurden bei bestimmten, mit diesem Immundefekt assoziier-ten Komplikationen, Behandlungen mit funktionsfähigen Immun-Effektorzellen erwo-gen und teilweise auch bereits durchgeführt, so z.B. bei Rezidiven der malignen Grunderkrankung (2,5,6) und bei Infektionen, die mit den zur Verfügung stehenden Therapeutika nur unzureichend oder gar nicht beherrscht werden können (3,4). Die benötigten hohen T-Zell-Dosen führten allerdings häufig zum Auftreten von teilweise schweren Formen der akuten und chronischen Graft-versus-Host Reaktion (2,3,5). Durch Depletion bestimmter T-Zell-Populationen, z.B. von CD8+ T-Zellen aus dem Zellpräparat (7), oder Transfusion von antigen-spezifischen T-Zell-Linien oder -Klonen nach in vitro Manipulation (8), wurde versucht, die Effektivität der adoptiven T-Zell-Therapie zu erhalten oder sogar zu verbessern und zugleich das Risiko der Induktion einer GvH-Reaktion zu vermindern. Die CMV-assoziierte Erkrankung stellt eine der häufigsten und bedrohlichsten Komplikationen nach allogener Stammzelltransplantation dar. CMV-seropositive Transplantatempfänger und/oder Patienten, die ein Transplantat von einem seropositiven Spender erhalten, entwickeln in 60% eine CMV Infektion nach allogener Stammzell-transplantation und wiederum 40-50% dieser Patienten eine CMV-Erkrankung. Die Letalität der manifesten CMV-Erkrankung, insbesondere der interstitiellen Pneumonie, beträgt trotz einer kombinierten Therapie mit Ganciclovir und CMV-Hyperimmunglobulin 50-70% (10-15). Aufgrund dieser hohen Mortalität wurden Interventionsstrategien zur Vermeidung der symptomatischen CMV-Infektion entwickelt. In den letzten Jahren wurden hochsensitive Nachweisverfahren basierend auf dem Nachweis von viralen Nukleinsäuren in der Polymerasenkettenreaktion (PCR) oder dem immunzytochemischen Nachweis von CMV-spezifischen Antigenen auf Blutleukozyten entwickelt, die eine zuverlässige Diagnose der CMV Infektion vor dem Auftreten von CMV-assoziierten Symptomen ermöglichen (16-20). Dies führte in einer Studie unserer Arbeitsgruppe zu einem signifikant besseren Überleben an Tag 100 und 180 nach KMT. Vergleichbare Resultate wurden von der Gruppe aus Seattle für das Therapiemonitoring basierend auf der Antigenämie berichtet. Von mehreren Gruppen wird allerdings unter dieser Strategie eine Zunahme spät auftretender CMV-Erkrankungen nach Tag 100, insbesondere nach prophylaktischer, aber auch nach frühinterventioneller antiviraler Therapie berichtet. Dieses Patien-tenkollektiv entwickelt unter der lang dauernden antiviralen Therapie mit Ganciclovir und Foscarnet ausgeprägte Nebenwirkungen, insbesondere Hämato- und Nephrotoxizität, so dass die antivirale Therapie häufig nicht fortgesetzt werden kann. Eigene Untersuchungen, aber auch Analysen vom FHCRC in Seattle (9), belegen, dass bei Nachweis einer gegen CMV-gerichteten T-Zellantwort Patienten vor CMV-Erkrankungen geschützt sind. Daher werden derzeit international therapeutische An-sätze evaluiert, die die Rekonstitution der CMV-spezifischen Immunrekonstitution bei diesen Patienten verbessern. In Seattle konnte an einer - allerdings sehr kleinen - Zahl von Patienten gezeigt werden, dass durch den Transfer von CMV-spezifischen zytotoxischen CD8+ T-Lymphozyten eine CMV-Erkrankung in der Frühphase nach SCT verhindert werden kann (4, 8). Alle Patienten mit persistierender CMV-Infektion zeigten in unseren Untersuchungen ein Fehlen der CD8+ , spezifischen T-Zellantwort. Ein Problem der in Seattle etablierten Technik der ex-vivo Generierung und Expansion von CMV-spezifischen T-Zellen besteht in der notwendigen extrem aufwendigen Logistik. Dies führte dazu, dass dieses Therapieprinzip nur bei 14 Patienten in einem Zeitraum von 6 Jahren angewandt wurde. In einer klinischen Studie unserer Arbeitsgruppe konnte gezeigt werden, dass nach Transfer von 1x107/m2 CMV-spezifischen CD4+ T-Zellen in 7 von 7 Patienten (Stammzell- Transplantatempfänger mit fehlender CMV-Immunantwort) die CMV-Viruslast signifikant abnahm. Die CMV-spezifischen CD4+ T-Zellen wurden durch re-petitive Antigen-Stimulation von PBMCs generiert. Eine CMV-spezifische T-Zell-Proliferation konnte im Mittel nach 11 Tagen nach Transfer bei 6 der 7 Patienten ge-zeigt werden, ein Ansteigen der CMV-spezifischen CD8+ T-Zellen bei 5 der 7 Patien-ten (21). Im Rahmen der hier vorgelegten Phase I/II Studie soll nun die Toxizität aber auch die Effektivität einer adoptiven Immuntherapie mit Streptamer selektionierten, CMV-spezifischen CD8+ T-Zellen evaluiert werden. Die Streptamer Technologie ermög-licht erstmals die Isolierung von T-Zellen mit reversiblen Reagenzien (31). Dieses Verfahren liefert von der Aufreinigung unbeeinflusste, voll funktionsfähige Zellen, die keine Reagenzien auf der Zelloberfläche tragen und auf diesem Wege keine unerwünschten Nebenwirkungen im Patienten hervorrufen können. Patienten nach allogener Knochenmark- oder peripherer Blutstammzell-Transplantation, die nach CMV-Antigen Nachweis auf eine 14-tägige antivirale Therapie entweder mit Ganciclovir oder Cidovovir oder auch Forscarnet nicht ansprechen und einen CMV-positiven Spender haben, sollen mit CMV-CD8+ T-Zellen behandelt werden. Die Gewinnung der CMV-spezifischen CD8+ T-Zellen wird bei erstem Auftreten einer CMV-DNAaemie bzw. Antigenämie eingeleitet. Nach dem Immuntransfer sollen die Studienteilnehmer im Rahmen der KMT-Nachsorge auf ihre CMV-spezifische Immunrekonstitution hin untersucht werden, um Risikofaktoren für die späte CMV-Erkrankung und das Ansprechen auf die Immuntherapie zu dokumentieren.

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