Beschreibung der Studie

Die klinische Prüfung dient der Evaluation der Wirksamkeit oral applizierten Doxycyclins im Vergleich zu Placebo auf die Überlebenszeit von CJK-Patienten. Die Placebo-Vergleichsgruppe soll den natürlichen Verlauf der Erkrankung darstellen. Weiteres Ziel ist die Erfassung des Effekts von Doxycyclin auf die Krankheitsprogression, insbesondere den Verfall des neurologischen und kognitiven Status, den Schweregrad der Behinderung und den Bewusstseinsgrad (gemäß Scores in funktionalen Skalen).

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Studiendetails

Studienziel Der primäre Zielparameter soll die Überlebenszeit der Patienten von Symptombeginn an sein.
Status Teilnahme möglich
Studienphase 2
Zahl teilnehmender Patienten 28
Stationärer Aufenthalt Keiner
Studientyp Interventionell
Placebo Ja
Finanzierungsquelle Bundesministerium für Bildung und Forschung
Weitere Informationen Studienwebseite

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Teilnahme­voraussetzungen

Einschlusskriterien

  • Alter zwischen 18 und 80 Jahren,
  • Diagnose wahrscheinlicher CJK gemäß WHO-Kriterien,
  • Auftreten erster Symptome vor nicht mehr als 6 Monaten,
  • Durchführbarer Mini-Mental Status (MMSE) oder Barthel-Index >= 60%,
  • cMRT innerhalb von 6 Monaten, EEG innerhalb von 3 Monaten vor Einschluss,
  • keine bekannte Kontraindikation zum Einsatz von Tetrazyklinen,
  • Aufklärung und schriftliches Einverständnis seitens des Patienten, oder seines gesetzlichen Vertreters oder Bevollmächtigten,
  • Bei Frauen im gebärfähigen Alter Anwendung einer wirksamen Kontrazeption (orale Kontrazeptiva alleine nicht ausreichend, da Doxycyclin die Sicherheit der Antikontrazeptiva beeinträchtigt)

Ausschlusskriterien

  • Familienanamnese einer Prionerkrankung,
  • Leber-, Herz-, oder Nierenerkrankung im Endstadium,
  • Aktives Malignom,
  • Schwangerschaft oder Stillzeit,
  • Bekannte Unverträglichkeit/Überempfindlichkeit gegenüber Tetrazyklinen,
  • Einnahme eines experimentellen Medikaments oder Teilnahme in einer klinischen Prüfung in den letzten 3 Monaten vor der Untersuchung,
  • Mitarbeiter der Untersucher oder der Einrichtungen mit direkter Beteiligung an der vorgeschlagenen klinischen Prüfung,
  • Bestehende Patienten-/Angehörigenverfügung, die den Einsatz intensivmedizinischer Maßnahmen ausschließt,
  • Unzulässige Begleittherapie, die nicht abgesetzt oder durch eine zulässige Begleittherapie ersetzt werden kann

Adressen und Kontakt

Nationales Referenzzentrum für die Surveillance transmissibler spongiformer Enzephalopathien, Georg-August-Universität Göttingen, Göttingen

Ansprechpartner: Prof. Dr. med. Inga Zerr

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Häufig gestellte Fragen

Die CJK ist eine subakute Enzephalopathie mit einer Inzidenz von 1-1,5 Fällen pro eine Million Einwohner pro Jahr. Das durchschnittliche Alter bei Krankheitsbeginn liegt bei 65 Jahren (Range 14-92); sie ist bei beiden Geschlechtern etwa gleich häufig. Wie einige andere menschliche Krankheiten (Kuru, Gerstmann-Sträussler-Schenker-Syndrom, letale familiäre Insomnie) sowie auch Scrapie bei Schafen und Ziegen und spongiforme Enzephalopathie des Rindes (BSE) gehört die CJK zur Gruppe der übertragbaren spongiformen Enzephalopathien oder Prionkrankheiten. Der pathogenetische Mechanismus dieser Krankheiten ist eine Konformationsänderung des zellulären Prionproteins (PrPc) in eine krankheitsspezifische Konformation (PrPSc), welche abnormale physikochemische Eigenschaften, wie Unlöslichkeit und Proteasen-Resistenz besitzt, und sich intrazerebral in Form von Aggregaten und Amyloidfibrillen ansammelt. Es gibt Evidenz dafür, dass PrPSc für neuropathologische Prozesse (neuronale Degeneration und Glia-Aktivierung) verantwortlich und essentiell für die Übertragbarkeit der Krankheit ist. In 85% d.F. tritt CJK sporadisch ohne ersichtliche Ursache auf (sCJK); in den anderen 15% d.F. liegt eine familiäre Form durch Mutationen im PrP-Gen (PRNP) vor, in seltenen Fällen ist die Erkrankung iatrogen. 1996 wurde in Großbritannien eine klinisch-pathologische Variante der Krankheit (vCJK) identifiziert, die auf den Kontakt mit BSE-infiziertem Gewebe zurückgeführt wird. Klinisch ist eine CJK vor allem durch eine schnell voranschreitende Demenz, begleitet von visuellen und zerebellären Störungen, extrapyramidalen Zeichen und Myoklonien gekennzeichnet. Periodische sharp-wave-Komplexe im EEG, erhöhte Konzentrationen von neuronalen Proteinen (14-3-3 und Tau-Protein) im Liquor, sowie Signalveränderungen in den Basalganglien, dem Thalamus und der Großhirnrinde im MRT sind typisch. In der Regel schreitet die Krankheit zum Stadium des akinetischen Mutismus fort und führt binnen weniger Monate zum Tode, die mediane Überlebenszeit liegt zwischen 5-7 Monaten. Allerdings erlauben diagnostische Fortschritte seit Neuestem die Identifizierung bisher unentdeckter atypischer Fälle, die ca. 10% der sCJK-Patienten ausmachen und z.B. Fälle von längerer Dauer einschließen. Diese phänotypische Heterogenität hängt mit den beiden folgenden Hauptfaktoren zusammen: Erstens dem Genotyp in Codon 129 im PRNP, d.h. einem häufigen Polymorphismus für entweder Methionin oder Valin und zweitens Varianten der Tertiärstruktur des PrPSc, die verschiedene Konformationen (genannt Typ 1 und Typ 2 PrPSc) mit unterschiedlichen physikochemischen und pathogenetischen Eigenschaften ergeben. Zudem wird die Überlebenszeit durch Geschlecht und Alter beeinflusst; die Krankheitsdauer ist bei Frauen und jungen Menschen signifikant länger. Gegenwärtig ist keine effektive Behandlung verfügbar. Obwohl für mehrere Verbindungen (z.B. Pentosan-Polysulfat, Polyen-Antibiotika, Tetrapyrrole, verzweigte Polyamine, Anthrazykline, Quinacrin) eine Antagonisierung der Prion-Vermehrung im Tier- oder Zellmodell der Krankheit nachgewiesen wurde, ist der Nutzen dieser Verbindungen zur Therapie beim Menschen begrenzt, hauptsächlich da sie die Blut-Hirn-Schranke (BHS) nicht überwinden können, toxisch sind und da ihre Gabe, wenn sie erst nach dem CJK-Symptombeginn begonnen wird, wie es in der Praxis geschehen würde, wirkungslos ist. Diese Präparate hatten keine signifikante Auswirkung auf das Überleben, allerdings verlangsamte sich der kognitive Abbau bei mit Flupirtin behandelten Patienten gegenüber der Kontrollgruppe. Klinische Studien in Bezug auf Quinacrin laufen derzeit in den USA bzw. GB, jedoch zeigen die bisher verfügbaren Daten keine Wirksamkeit. Eine weitere Verbindung in Erprobung ist Pentosan-Polysulfat, welche kontinuierlich intrazerebral-ventrikulär gegeben werden muss, da diese Substanz die BHS nicht überwindet. Sie scheint die klinische Progression der Erkrankung zu verlangsamen. Es sollte jedoch erwähnt werden, dass die Applikationsform dieser Substanz sehr invasiv und nicht frei von Komplikationen ist. Im Gegensatz dazu zeigen Arbeiten der Arbeitsgruppe um F. Tagliavini, Mailand, eine Wirkung von Tetrazyklinen und Derivaten bei klinisch apparenter CJK. In einer Reihe von Zellkulturversuchen und Tierexperimenten konnte ein Effekt des Doxycyclins, vermutlich über eine direkte Bindung an das pathologische PrPSc und somit Hemmung des Umfaltungsprozesses, gezeigt werden. Auf Grund dieser Beobachtungen erhielt eine kleine Gruppe von CJK-Patienten in Italien in den letzten fünf Jahren vom Zeitpunkt der Diagnose bis zum Tod eine Behandlung mit 100mg Doxycyclin täglich. Diese Substanz wurde den anderen im Experiment effektiven tetrazyklischen Verbindungen vorgezogen, da sie eine bessere Kinetik zeigt, BHS-gängig und wenig toxisch ist und selbst bei langfristigem Einsatz gut toleriert wird. Tatsächlich zeigten sich bei keinem der chronisch mit diesem Medikament behandelten CJK-Patienten unerwünschte Wirkungen. Die retrospektive Analyse zeigte, dass die mit Doxycyclin behandelten Personen (n=21) merklich länger überlebten (13,0 ± 4 Monate) als die Unbehandelten (n=78, 6,0 ± 7,0 Monate). Dieses Ergebnis basiert auf offener Beobachtung daher muss die Wirksamkeit von Doxycyclin bei CJK in einer randomisierten, placebokontrollierten, doppelblinden klinischen Prüfung verifiziert werden. Einem positiven Ergebnis dieser Studie würden sich ähnliche Studien bei anderen, auf einer Fehlfaltung von Proteinen beruhenden neurodegenerativen Erkrankungen anschließen, denn die Wirkung von Doxycyclin scheint mehr auf einer direkten Interaktion mit abnormalen Proteinen mit extensiver beta-Faltblattstruktur als mit spezifischen Aminosäuresequenzen zu beruhen. Der Leiter der klinischen Prüfung und die Prüfärzte werden sich während der Dauer der klinischen Prüfung über ggf. wesentliche neue Erkenntnisse zum Thema CJK und Doxycyclin, ggf. neu aufgetretene unerwünschte Arzneimittelwirkungen der beiden Präparate informieren.

Klinische Studien werden durchgeführt, um die Sicherheit und Wirksamkeit von Medikamenten, medizinischen Geräten oder Verfahren nachzuweisen. Sie untersuchen, welche Behandlungsmethode sich am besten zur Therapie einer bestimmten Erkrankung oder Gruppe von Betroffenen eignet. Vor der Marktzulassung müssen alle neuen Behandlungsmethoden einer Reihe von klinischen Prüfungen unterzogen werden.

Klinische Studien bilden die Voraussetzungen für neue Behandlungsmöglichkeiten. Die Ergebnisse klinischer Studien treiben den medizinischen Fortschritt. Sie geben Ärzten das Wissen darüber wie Behandlungen eingesetzt werden und für wen sie sich am besten eignen. Nur durch den Einsatz der freiwilligen Teilnehmer können Studien erfolgreich abgeschlossen werden. Die teilnehmenden Patienten bekommen auch die Möglichkeit sehr früh von einer neuen Behandlung zu profitieren. Es dauert nämlich durchschnittlich 12 Jahre bis eine neue Behandlung öffentlich verfügbar wird. Alle Behandlungen und Medikamente, die Patienten derzeit nutzen, wurden im Rahmen klinischer Studien erprobt, um sicherzugehen, dass diese sicher sind und wirken.

Damit sichergestellt wird, dass nur diejenigen Betroffenen an der Studie teilnehmen, die am wahrscheinlichsten davon profitieren, werden Sie von dem Studienarzt umfassend untersucht. Dieser Vorgang wird als Screening bezeichnet und findet, vor einer möglichen Studienteilnahme, in dem jeweiligen Studienzentrum statt. Dazu gehört auch ein Gespräch mit dem Studienarzt, welches Sie umfassend über die Studie aufklärt und Ihnen die Möglichkeit gibt, Fragen zu stellen. Je nach Studie sind zusätzliche Untersuchungen (z.B. Labor oder Ultraschall) notwendig, um zu bestimmen, ob Sie an der Studie teilnehmen können.

Es gibt verschiedene Gründe, an klinischen Studien teilzunehmen. Durch Ihre Teilnahme leisten Sie einen wertvollen Beitrag zur medizinischen Forschung. Sie erhalten Zugang zu neuartigen Behandlungsmethoden, die sich möglicherweise besser für Ihre Erkrankung eignen, als bisherige Ansätze. Darüber hinaus könnten Sie von der intensiven und individuellen medizinischen Betreuung in den Studienzentren profitieren. Die Teilnahme an einer klinischen Studie eröffnet vielen Betroffenen eine neue Perspektive, ihre gesundheitliche Situation verbessern zu können.

Klinische Studien werden durchgeführt, weil noch nicht alle Einzelheiten über ein Medikament, medizinisches Gerät oder Verfahren bekannt sind. Es besteht die Möglichkeit, dass Sie nicht von der Studienteilnahme profitieren. Alle potenziellen Risiken werden vor Studienbeginn mit Ihnen ausführlich im Studienzentrum besprochen. So können Sie für sich den möglichen Nutzen sorgfältig gegen eventuelle Risiken abwägen. Sie können bei den Gesprächen so viele Fragen stellen, bis Sie sich sicher für oder gegen eine Teilnahme entscheiden können.

Sie können Ihre Teilnahme an einer klinischen Studie jederzeit und ohne Angabe von Gründen beenden.

Die bei der Studie gesammelten Informationen dürfen nur zu Forschungszwecken verwendet werden. Ihre Informationen werden in einer verschlüsselten Form gespeichert, die zu keiner Zeit einen Rückschluss auf Ihre Person erlaubt. Lediglich Ihr Studienarzt hat die Möglichkeit, die Informationen zu entschlüsseln. Falls die Studienergebnisse im Rahmen von Präsentationen oder Veröffentlichungen verwendet werden, werden Sie niemals namentlich erwähnt. Auch wird niemandem ohne Ihr schriftliches Einverständnis mitgeteilt, dass Sie an der Studie teilnehmen bzw. teilgenommen haben.

Im Normalfall bekommen in Phase-2-Studien Betroffene zum ersten Mal die Möglichkeit, eine neue Behandlungsmethode zu erhalten. Vor der Phase-2-Studie wurde die neue Methode bereits in einer Studie der Phase 1 bei gesunden Menschen angewendet und auf ihre Sicherheit überprüft. Nur in Ausnahmefällen, wenn zum Beispiel keine wirksame Therapie vorhanden ist, haben bereits in der Phase-1-Studie Betroffene teilgenommen. Phase-2-Studien haben das Ziel, eine angemessene Dosierung für das Medikament zu finden und es auf Wirksamkeit und Sicherheit zu untersuchen. Die Studien laufen meist über Wochen bis Monate und umfassen zwischen 100 und 800 Patienten.

Bei einem Placebo handelt es sich um ein Scheinmedikament. Es ist äußerlich meist nicht von einem richtigen Medikament zu unterscheiden, enthält jedoch keinen Wirkstoff. Placebos werden häufig in Studien eingesetzt. Sie helfen dabei, den Nutzen einer neuen Behandlungsmethode besser abzuschätzen. Zu diesem Zweck wird der Effekt der neuen Behandlungsmethode mit dem eines Placebos verglichen. Auf diese Weise ist es möglich den Effekt, der tatsächlich durch den Wirkstoff der neuen Methode hervorgerufen wird, zu bestimmen. Dieser lässt sich so gut von psychologischen Effekten abgrenzen, die beispielsweise durch die Erwartung des Betroffenen an eine bestimmte Behandlung auftreten.

Die Ergebnisse von klinischen Studien beeinflussen die Behandlungsmethoden, mit denen Betroffene in der Gegenwart und der Zukunft behandelt werden. Daher ist es wichtig, zuverlässige Ergebnisse zu erhalten. Um zuverlässige Ergebnisse zu erhalten, müssen Studien sorgfältig geplant werden. Dazu gehört, dass die Teilnehmer vor Beginn in verschiedene Gruppen eingeteilt werden und genau definiert wird, wie die Gruppen behandelt werden. Auf diese Weise können Behandlungsmethoden unter gleichen Bedingungen miteinander verglichen werden. So kann im Anschluss der Studie eine Aussage darüber gefällt werden, welche der eingesetzten Behandlungsmethoden für die untersuchte Fragestellung am besten geeignet ist. Unabhängig davon, welcher Gruppe die Teilnehmer angehören, werden Sie intensiv durch das Studienpersonal betreut.

Damit man sich auf Studienergebnisse verlassen kann, müssen Studien möglichst vor äußeren Einflussfaktoren geschützt werden, die zu einer Verfälschung der Ergebnisse führen könnten. Zu den Einflussfaktoren gehören zum Beispiel das Alter oder der Schweregrad einer Erkrankung. Eine wichtige Methode, um die Auswirkung solcher Einflussfaktoren zu minimieren, ist die Randomisierung. Darunter versteht man, dass die Zuteilung zu den verschiedenen Teilnehmergruppen zufällig erfolgt. Das heißt, dass weder die Teilnehmer noch der Arzt einen Einfluss darauf haben, welcher Gruppe ein Teilnehmer zugeordnet wird. Durch die zufällige Zuteilung wird dafür gesorgt, dass sich die Einflussfaktoren gleichermaßen auf die Gruppen auswirken. So wird zum Beispiel verhindert, dass einer Gruppe nur die weniger stark betroffenen zugeteilt werden. In diesem Fall wäre es nicht möglich, die beiden Gruppen zuverlässig miteinander zu vergleichen. Da auch die Erwartung der Teilnehmer an eine bestimmte Behandlung und die Einstellung der Studienärzte einen großen Einfluss auf den Behandlungserfolg haben können, werden viele Studien doppelt verblindet. Das bedeutet, dass weder die Studienärzte, noch die Betroffenen wissen, welcher Gruppe ein Teilnehmer angehört. Auf diese Weise wird versucht, psychologische Faktoren, die sich auf das Studienergebnis auswirken könnten, zu minimieren. So können die verschiedenen Behandlungsmethoden, die in der Studie zum Einsatz kommen, besser miteinander verglichen werden.

Quelle: Deutsches Register Klinischer Studien