Beschreibung der Studie

Das Ziel der Studie ist, zu zeigen, dass N-Acetyl-L-Leucin wirksam ist, um die Symptome, das Funktionieren und die Lebensqualität bei Patienten mit GM2-Gangliodose (GM2) nach 6 Wochen Behandlung zu verbessern. Die Studie wird die Sicherheit und Verträglichkeit von 4 g/Tag N-Acetyl-L-Leucin nach 6 Wochen Behandlung bei Erwachsenen und Kindern mit GM2 auswerten, mit Patienten ≥ 18 Jahre in den USA und Patienten ≥ 13 Jahre in Europa, sowie gewichts-gestuften Dosierungen für Kinder zwischen 6 und 12 Jahren in Europa. Patienten werden beurteilt zu Beginn, während der Behandlung und während einer Auswaschphase nach Behandlung. Die Wirksamkeit von N-Acetyl-L-Leucin wird ausgewertet indem Standard Ataxie-Beurteilungsmaßstäbe, Lebensqualitäts-Maßstäbe und Ergebnisse verwendet werden, die vom Arzt, der Familie/dem Pfleger oder dem Patienten berichtet werden.

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Studiendetails

Studienziel Der primäre Endpunkt wird als klinischer Eindruck der Veränderung des Schweregrads (CI-CS) definiert, wobei ein Vergleich zwischen dem Ende der Behandlung mit N-Acetyl-L-Leucin (Termin 4) und der Baseline (Termin 2) abzüglich der Veränderung des Schweregrads im Vergleich zwischen dem Ende der Auswaschphase (Termin 6) und dem Ende der Behandlung mit N-Acetyl-L-Leucin (Termin 4) vorgenommen wird. Der primäre Endpunkt der Studie basiert auf dem Bewerter-verblindeten klinischen Eindruck der Veränderung des Schweregrads (CI-CS). Es werden Videos verglichen, in denen die Veränderung der Leistung des Patienten über einen Zeitraum von 6 Wochen anhand eines als Grundlage festgelegten Tests gezeigt werden: entweder der 9-Hole Peg Test der dominanten Hand (9HPT-D) oder der 8-Meter Gehtest (8MWT). Der Vergleich des Videos von Termin 4 mit dem Video von Termin 2 und der Vergleich des Videos von Termin 6 mit dem Video von Termin 4 liefert die Punkte (Scores), anhand derer der primäre Endpunkt bestimmt wird. Jeder dieser Vergleiche wird mit Punktveränderungen auf einer 7-Punkte-Likert Skala angegeben (+3 = wesentliche Verbesserung -3 = wesentliche Verschlechterung).
Status Teilnahme möglich
Studienphase 2
Zahl teilnehmender Patienten 30
Stationärer Aufenthalt Keiner
Studientyp Interventionell
Finanzierungsquelle IntraBio Ltd

Kostet die Teilnahme Geld?

Alle während der Studie durchgeführten Behandlungen und Untersuchungen sind für Sie kostenfrei.

Teilnahme­voraussetzungen

Einschlusskriterien

  • Personen, die alle der folgenden Kriterien erfüllen, sind für eine Teilnahme an der Studie geeignet.
  • Schriftliche Einwilligungserklärung, die vom Patienten und/oder dessen gesetzlichen Vertreter/Elternteil unterschrieben wurde
  • Patienten oder Patientinnen im Alter von ≥ 6 Jahren in Europa ODER ≥ 18 Jahren in den USA mit einer bestätigten GM2-Gangliosidose-Diagnose zur Zeit der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung.
  • Gebärfähige Frauen, die als prämenopausale Frauen, die schwanger werden können, definiert werden, werden aufgenommen, wenn sie entweder sexuell inaktiv sind (14 Tage lang vor der ersten Dosis und bis zu 28 Tage nach der letzten Dosis sexuell enthaltsam) oder, wenn sie über 14 Tage vor der ersten Dosis und bis zu 28 Tage nach der letzten Dosis eine der folgenden hoch wirksamen Verhütungsmethoden verwenden (d. h. bei regelmäßiger und korrekter Anwendung beträgt die Versagensrate < 1%):
  • Intrauterinpessar (IUP)
  • Chirurgische Sterilisation des Partners (Vasektomie seit mindestens 6 Monaten)
  • Kombinierte (östrogen- oder progestogenhaltige) hormonelle Verhütung, bei der der Eisprung (entweder oral, intravaginal oder transdermal) unterdrückt wird
  • Reine hormonelle Progestogen-Verhütung, bei der der Eisprung (entweder oral, injizierbar oder implantierbar) unterdrückt wird
  • Hormon-freisetzendes Intrauterinpessarsystem (IUS)
  • Beidseitige Eileiterunterbindung
  • Nicht-gebärfähige Frauen müssen sich mindestens 6 Monate vor der ersten Dosis einem der folgenden Sterilisationsverfahren unterzogen haben:
  • hysteroskopische Sterilisation
  • beidseitige Tubenligatur oder beidseitige Salpingektomie
  • Hysterektomie
  • bilaterale Oophorektomie
  • ODER postmenopausal mit Amenorrhoe für mindestens 1 Jahr vor der ersten Dosis sein und einen follikelstimulierendes Hormon (FSH)-
  • Serumspiegel haben, der mit dem postmenopausalen Status vereinbar ist. Eine FSH-Analyse für postmenopausale Frauen erfolgt beim Screening.
  • FSH-Werte sollten im postmenopausalen Bereich liegen, wie vom Zentrallabor festgelegt wurde.
  • Nicht-vasektomierte, männliche Patienten verpflichten sich, ein Kondom mit Spermizid zu verwenden, oder während der Studie bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation keinen Geschlechtsverkehr zu haben, und die Partnerin verpflichtet sich, Einschlusskriterien 3 oder 4 einzuhalten. Ein vasektomierter Patient, dessen Vasektomie mindestens 6 Monate vor dem Studienbeginn erfolgte, muss beim Geschlechtsverkehr ein Kondom verwenden. Ein Mann, der weniger als 6 Monate vor Studienbeginn vasektomiert wurde, unterliegt denselben Einschränkungen wie ein nicht-vasektomierter, männlicher Patient.
  • Männliche Patienten erklären sich damit einverstanden, ab der ersten Dosis bis 90 Tage nach der letzten Dosis kein Sperma zu spenden.
  • Patienten müssen in folgende Bereiche fallen:
  • Ein SARA-Wert von 5 ≤ X ≤ 33 Punkte (von 40)
  • UND
  • Entweder:
  • Im Bereich 2-7 (Spanne 0-8) des Subtests zur Ganghaltung (Gait) der SARA-Skala
  • ODER
  • in der Lage sein, den 9-Hole Peg Test mit der dominanten Hand (9HPT-D) (SCAFI-Subtest) in 20 ≤ X ≤ 150 Sekunden abzuschließen.
  • Gewicht ≥ 15 kg beim Screening.
  • Patienten sind gewillt, ihre gegenwärtigen Medikationen/Therapien gegen (die Symptome von) GM2 offenzulegen, einschließlich der auf der Liste der verbotenen Medikamente. Nicht-verbotene Medikamente/Therapien (z. B. begleitende Sprachtherapie und Physiotherapie)
  • sind unter folgenden Voraussetzungen zulässig:
  • Der Prüfer geht nicht davon aus, dass die Medikation/Therapie den Studienprüfplan/die Ergebnisse beeinträchtigt.
  • Patienten waren mindestens über 6 Wochen vor Termin 1 (Baseline 1) auf einer stabilen Dosis/Dauer und Art der Therapie.
  • Patienten sind gewillt, auf einer stabilen Dosis zu bleiben/ihre Therapie für die Dauer der Studie nicht zu verändern.
  • Patienten haben ein Verständnis über die Auswirkungen der Studienteilnahme, die in der schriftlichen Patienteninformation und der
  • Einwilligungserklärung von den Patienten oder deren gesetzlichen Vertreter/Elternteil abgegeben wird, und zeigen ihre Bereitschaft, die Anweisungen zu befolgen und die notwendigen Studientermine wahrzunehmen (bei Kindern wird dieses Kriterium auch für die Eltern oder den zugewiesenen Vormund beurteilt).

Ausschlusskriterien

  • Ein Patient wird nicht in die Studie aufgenommen, wenn ein oder mehrere der folgenden Kriterien zutreffen:
  • Asymptomatische Patienten
  • Patienten haben die klinischen Charakteristika von GM2-Gangliodose, aber ein vollständiges negatives Ergebnis bei einem früheren Gentest für GM2
  • Patienten, die an einer der folgenden Beschwerden leiden:
  • Chronische Diarrhoe
  • Unerklärter Sehverlust
  • Maligne Erkrankungen
  • Insulin-abhängiger Diabetes mellitus
  • Bekannte Überempfindlichkeit auf Acetyl-Leucin (DL-, L-, D-) oder Derivate in der Anamnese.
  • Bekannte Überempfindlichkeit auf Bestandteile von Ora-Blend® (insbesondere Saccharose, Sorbitol, Zellulose, Carboxymethylcellulose,
  • Xanthangummi, Carrageen, Dimethicon, Methylparaben und Kaliumsorbat).
  • Gleichzeitige Teilnahme an einer anderen klinischen Studie oder Teilnahme an einer klinischen Studie, bei der innerhalb von 6 Wochen vor Termin 1 ein Prüfpräparat („Studienpräparat“) verabreicht wird.
  • Patienten mit einer körperlichen oder psychiatrischen Erkrankung, die den Patienten nach Ermessen des Prüfers einem Risiko aussetzen würde, die Studienergebnisse verzerren oder die Teilnahme des Patienten an der klinischen Studie beeinträchtigen könnten.
  • Bekannte klinisch bedeutsame (nach Ermessen des Prüfers) Laborwerte in der Hämatologie, Blutgerinnung, klinischen Chemie oder im Urinstatus, unter anderem:
  • Aspartat-Aminotransferase (AST) oder Alanin-Aminotransferase (ALT) > 5-Faches der Obergrenze des Normalbereichs (ULN)
  • Gesamt-Bilirubin > 1,5-Faches der ULN, mit Ausnahme von vorhandenem Morbus Gilbert-Meulengracht, wenn das Gesamt-Bilirubin > 2-Fache der ULN beträgt.
  • Bekannte(r) oder anhaltende(r) Gebrauch, Missbrauch oder Abhängigkeit von Medikationen, Drogen oder Alkohol.
  • Derzeitige oder geplante Schwangerschaft oder stillende Mütter.
  • Patienten mit schwerer Seh- oder Hörstörung (die nicht durch eine Brille oder ein Hörgerät behoben werden kann), welche nach Ermessen des Prüfers die Fähigkeit der Patienten beeinträchtigt, die Studienbeurteilungen durchzuführen.
  • Patienten, bei denen Arthritis oder andere muskuloskelettale Erkrankungen diagnostiziert wurden, die sich auf die Gelenke, Muskeln, Bänder und/oder Nerven auswirken, die ihrerseits die Mobilität des Patienten beeinflussen, sodass nach Ermessen des Prüfers die Fähigkeit der Patienten beeinträchtigt ist, die Studienbeurteilungen durchzuführen.
  • Patienten, die nicht bereit oder nicht in der Lage sind, sich vor Termin 1 (Baseline 1) einer 6-wöchigen Auswaschphase von folgenden
  • verbotenen Medikamenten zu unterziehen und ohne verbotene Medikamente bis Termin 6 auszukommen.
  • Aminopyridine (einschließlich Form mit verzögerter Freisetzung)
  • N-Acetyl-DL-Leucin (z. B. Tanganil®)
  • N-Acetyl-L-Leucin (verboten, sofern es nicht als Prüfpräparat verabreicht wird)
  • Riluzol
  • Gabapentin
  • Vareniclin
  • Chlorzoxazon
  • Sulfasalazin
  • Rosuvastatin

Adressen und Kontakt

University of Giessen, Gießen

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Ludwig Maximilian University of Munich, München

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Häufig gestellte Fragen

In unserem übersichtlichen Ratgeber finden Sie alle Antworten zu Fragen über klinische Studien.

Ratgeber öffnen

Ziel dieser Studie ist, zu zeigen, dass N-Acetyl-L-Leucin wirksam bei der Verbesserung der Symptome, Funktion und Lebensqualität gemäß den festgelegten Endpunkten bei Patienten mit GM2 Gangliosidose (Morbus Tay-Sachs und Morbus Sandhoff) ist, mit dem Zweck, das Nutzen-Risiko-Verhältnis des Prüfpräparats im vorgeschlagenen klinischen Umfeld festzustellen. N-Acetyl-L-Leucin ist das L-Enantiomer von N-Acetyl-DL-Leucin, einer modifizierten Aminosäure, die in Frankreich seit 1957 unter dem Handelsnamen Tanganil® (Pierre Fabre Laboratories) zur Behandlung akuten Schwindelgefühls als Lösung zur Injektion und als Tablette verfügbar ist. N-Acetyl-L-Leucin ist gegenwärtig nirgendwo auf der Welt zur Behandlung einer Krankheit zugelassen. Der Sponsor (IntraBio Ltd.) begann die Entwicklung von Acetyl-Leucin für GM2 mit der Untersuchung eines kommerziell erhältlichen racemischenGemischs - N-Acetyl-DL-Leucin (Tanganil®). In der Fachliteratur wurden Fallstudien veröffentlicht, in denen die Wirkung einer akuten Behandlung mit dem Racemat N-Acetyl-DL-Leucin bei Patienten mit einer verwandten lysosomalen Speicherkrankheit, Niemann-Pick-Erkrnakung Typ C (NPC) [Bremova et al, 2015] sowie mit zerebellärer Ataxie beschrieben wurde [Strupp et al, 2013; Schniepp et al., 2016]. Es wurde auch eine weitere Fallreihe in der Fachliteratur veröffentlicht, in der die krankheitsmodifizierende Wirkung einer Langzeitbehandlung mit N-Acetyl-DL-Leucin beschrieben wurde [Cortina-Borja et al, 2018]. In allen Studien wurde die Verbindung gut vertragen und es gab keine erkennbaren Nebenwirkungen. Diese vorläufigen Befunde wurden in In-vitro-Studien mit Fibroblasten von GM2-Patienten und mit In-vivo-Studien des HEXB--Modells für Morbus Sandhoff untermauert, in denen die pharmakologischen Eigenschaften von N-Acetyl-DL-Leucin in Zusammenhang mit den beobachteten therapeutischen Wirkungen erklärt wurden [Mann, 2018; Platt, 2018]. Neuere In-vitro- und In-vivo-Studien ergaben, dass angenommen werden kann, dass das L-Enantiomer die therapeutische Wirkung vermittelt und potenzielle klinische Vorteile gegenüber dem racemischen Gemisch hat. IntraBio plant daher, sich auf die weitere Entwicklung von N-Acetyl-L-Leucin ohne das D-Enantiomer zu konzentrieren. Die Sicherheitsprofile von sowohl N-Acetyl-DL-Leucin als auch N-Acetyl-L-Leucin wurden in präklinischen wie auch klinischen Studien und auf der Grundlage von Erfahrungen mit N-Acetyl-DL-Leucin als noch nicht zugelassenem Arzneimittel für GM2 (sowie für Patienten mit anderen lysosomalen Speicherkrankheiten, neurodegenerativen und genetischen Krankheiten und weiteren Indikationen) charakterisiert. Auf der Grundlage dieser Befunde führt IntraBio eine Phase II-Studie durch, in der die Wirksamkeit und Sicherheit von N-Acetyl-L-Leucin zur Behandlung von GM2 untersucht wird. Patienten werden nur in die Studie aufgenommen, wenn sie die Ein- und Ausschlusskriterien erfüllen, die im Prüfplan der Studie beschrieben sind und die von den entsprechenden Ethikkommissionen und Aussichtsbehörden genehmigt wurden und wenn die Einwilligung eingeholt wurde. Zur weiteren Minimierung der Risiken erhalten die Patienten die beste verfügbare medizinische Versorgung zum Management der zugrundeliegenden Krankheiten mit sorgfältiger Überwachung von unerwünschten Ereignissen, die im Verlauf der klinischen Studie auftreten können. Das primäre Ziel ist die Beurteilung der Wirksamkeit von N-Acetyl-L-Leucin auf der Grundlage des Bewerter-verblindeten Eindrucks der Veränderung des Schweregrads (clinical impression of change in severity, CI-CS) bei der Behandlung von GM2. Die sekundären Ziele sind: o Die Einschätzung der klinischen Wirksamkeit von N-Acetyl-L-Leucin auf Symptome der Ataxie, Funktion und Lebensqualität der GM2-Patienten. o Beurteilung der Sicherheit und Verträglichkeit von 4 g/Tag N-Acetyl-L-Leucin bei Erwachsenen und Kindern mit GM2, einschließlich Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren in den USA und Patienten im Alter von ≥ 13 Jahren in Europa und gewichtsabhängige Dosierungen bei Kindern im Alter von 6 bis 12 Jahren in Europa. Patienten werden bei Baseline, über eine 6-Wochen Behandlungsperiode und eine 6-Wochen Nachbehandliungs-Washout-Periode beurteilt.

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